[发明专利]一种4-氧-3;4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明涉及4‑氧‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决现有合成方法存在的使用贵金属试剂导致成本高企、环境污染，以及反应条件剧烈不易控制的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：以N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮为原料与与单质碘在甲醇钠的参与下反应，得到3‑羟基‑4,4‑二甲氧基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁酯；然后与活化基团反应，得到3‑活化基团‑4,4‑二甲氧基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁酯；之后在碱的作用下，消除反应得到4,4‑二甲氧基‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯；最后脱保护基得到4‑氧‑3,4‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯。该类化合物在新药研究领域是重要的药物化合物结构修饰小分子。

技术领域

本发明涉及4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，该类化合物在新药研究领域是重要的药物化合物结构修饰小分子。

背景技术

4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯化合物及其衍生物在有机合成领域是一类受广泛关注的化合物，它具有化学性质特殊、反应活性高、结构独特的特点。这类化合物通常作为迈克尔加成反应的中间体，从而构建C-C键，相比其它反应，这类反应有更好的官能团耐受性，更快捷的合成路线，更简单的对分子进行骨架架构。近年来随着用于类似结构药物候选的被相继开发，这类化合物在C-C键形成方面、分子骨架迅速搭建上的应用也越来越广泛。在生物医药研究领域，具有哌啶和吡啶环的化合物在合成抗癌药物、抗肿瘤药物、抗功能衰退药物等方面有较多的应用。4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯是构建该类化合物结构的关键中间体，可以广泛的应用于药物研发和合成方面。

4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法并不多见报道，而类似化合物的合成方法也不多。下面是其中的一种合成方法：

1.《美国化学会杂志》公开了N-叔丁氧羰基哌啶酮与氧气在催化剂：三氟醋酸钯的催化下制备得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式1，Journal of the AmericanChemical Society, 2011 ,vol. 133,# 37 p. 14566 - 14569）；

该方法虽然路线短，但是用到了钯金属催化剂和氧气，贵金属的使用会带来环境污染，环境不友好。氧气的介入会使反应剧烈，不易控制，不适合快速制备，要做到低成本，需要很多额外的控制。

式1：

2. 礼来公司公开了由对甲氧基吡啶出发，经过多种试剂反应之后，最终得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式2，EP1204659 B1）；

该方法虽然路线简短，但一样存在反应试剂对甲氧基吡啶昂贵，且不容易获得。反应收率不高等问题。另外该路线需要低温反应，维持反应温度在-40℃，这给合成设备也带来了一定的困难。

式2：

发明内容

本发明的目的是为了提供一种可以高效的得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯类化合物的合成方法，主要解决现有合成方法存在的使用贵金属试剂导致成本高企、环境污染，以及反应条件剧烈不易控制的技术问题。