[发明专利]药物中间体的合成方法

说明书

本申请为申请号201310448175.4，申请日为2013年9月27日，发明名称为“一种药物中间体的合成方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及药物中间体的合成方法。

背景技术

2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯是一种重要的药物合成中间体，其合成成本以及终产品中目标产物的纯度直接影响着药物合成成本以及合成路线工业化生产的推广性。

目前，常用的合成方式，仍然是在95～97年间，公开的合成方式。

一种方式是：

这种方式不仅工艺步骤复杂，而且在步骤6中需要对双键进行臭氧氧化断键，从而得到目标产物。制备成本高、有效转化率低，得到的产物纯度不高。同时，由于原料结构不易取得，原料合成本身也较为复杂，进一步增加这种合成路线下工业化生产的成本投入。

另外一种方式是：

从3,5-二羰基己酸甲酯和(1S,2R,5S)-(+)-薄荷醇(S)-对甲苯磺酸为原料，经过上手性辅基、一次还原、二次还原、丙酮叉保护、Pummererreaction、脱硫反应、脱醋酸酯、swern氧化得到目标产物。该路线设计到多个高难度反应，反应条件比较苛刻，得到的产品杂质多、纯度差、收率低。

发明内容

本发明的目的是针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的制备方法，合成路线如下：

首先，以6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯作为起始原料，由于其是一种合成工艺成熟、合成方法简单的化学原料，因此其购买价格较低，工业化生产中可以极大地减少投入成本。

因此，研究合成路线及合成工艺，通过6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯，对于2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯工业化生产来说具有重大的改革意义。

本发明正是基于这样的思路，公开了一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯合成路线，从而可以在工业化生产中推广应用。

进一步地，本发明还公开了利用这一合成路线合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的具体合成步骤，

第一步，D-2-Me在烷基甲氧基硼烷—硼氢化物的还原体系中，低温条件下，还原为D-3-Me；

第二步，D-3-Me在2,2－二甲氧基丙烷保护剂的作用下，与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐发生还原反应，生成D-4-Me；

第三步，D-4-Me在四丁基氯化铵的催化下与和醋酸根离子发生交换反应生成D-5-Me；

第四步，D-5-Me在0～50℃的条件下，碱水解生成D-6-Me；

第五步，D-6-Me经斯文(swern)氧化反应氧化生成D-7-Me。

为了适应工业化的生产需求，进一步提高反应收率，本发明还进一步在上述反应步骤中优选了以下技术方案：

所述第一步中，用于发生还原反应的溶剂介质为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、叔丁基二甲醚、二氯甲烷的一种或两种；

所述第一步中，反应的温度为-50～-80℃；

所述第一步中，采用烷基甲氧基硼络合下氢负离子转移还原，烷基甲氧基硼烷选自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼,二异丁基甲氧基硼，二(1,2-二甲基丙基)甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等；

所述第一步中，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌等中的任意一种；

所述第一步中，D-2-Me、还原剂、烷基甲氧基硼物质量比优选为1：1～2：0.5～1；

所述第二步中，溶剂介质为丙酮、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；

所述第二步中，D-3-Me、2,2－二甲氧基丙烷、催化剂物质的量比为1：1～10：0.01～0.1；

所述第二步中反应温度为0-70℃；

所述第三步中，所述反应中溶剂介质为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或者无溶剂；