[发明专利]制备内酯衍生物及其中间体的方法

说明书

描述了制备内酯衍生物及其中间体的新方法。所述内酯衍生物是合成抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦)的重要前体。

技术领域

本发明涉及用于制备内酯衍生物及其新的中间体的新方法。特别地，本发明涉及用于制备内酯衍生物的更有效的方法，所述内酯衍生物是合成抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦)的重要前体。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染代表全球健康威胁，需要更有效的治疗选择。据世界卫生组织(WHO)估计，全球有1.3亿至1.7亿人具有可检测的HCV抗体，其中约60-85％的人群发展成慢性病，导致肝硬化(5-25％)和肝细胞癌(1-3％)和肝衰竭。虽然存在包括聚乙二醇化干扰素-(Peg-IFN)和利巴韦林(ribavirin)(RBV)在内的现有治疗方法，但由于各种不良反应、不耐受性、疗效低以及在降低HCV的多种基因型(1-6)的病毒载量方面响应缓慢，这些现有治疗方法是次优级的。因此，迫切且极大需要开发更有效的新型抗HCV疗法。

在过去的十年中，随着通过对结构蛋白和非结构蛋白(NS3-5)的作用而靶向HCV病毒复制的直接作用抗病毒剂(DAA)已经在市场上或在晚期临床开发中推出，已经出现了多种小分子剂。在所报道的DAA中，来自Gilead的靶向NS5B蛋白的索非布韦(Soforsbuvir)(商品名Sovaldi)在2003年被FDA批准用于HCV基因2型和3型(与Ribavin组合)。2014年，索非布韦(Sofosbuvir)与病毒NS5A抑制剂雷迪帕韦(Ledipasvir)(商标名Harvoni)的组合获得批准。这种组合在感染HCV基因1型(HCV基因1型是美国、日本和欧洲大部分地区中最常见的亚型)的人群中提供高治愈率，而无需使用干扰素，并且不需要考虑先前的治疗失败或肝硬化的存在。与之前的治疗相比，基于索非布韦的治疗方案提供更高的治愈率、更少的副作用，并且治疗持续时间减少2-4倍。

索非布韦是使用ProTide生物技术策略的前药。它被代谢成活性抗病毒剂2'-脱氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸酯。该三磷酸酯充当NS5B蛋白(NS5B蛋白是病毒RNA聚合酶)的缺陷型底物，因此充当病毒RNA合成的抑制剂。

由于基于索非布韦(Sorosbuvir)的口服疗法的巨大成功，仍然需要一种更有效的用于制备索非布韦样抗丙型肝炎病毒剂(包括索非布韦及其中间体)的方法。已经公开了描述如下所示取代内酯(VI)(索非布韦和索非布韦样抗病毒药物的关键中间体)的不同合成途径的各种方法。

WO2008045419报道了γ-内酯中间体的七步合成法(方案1)。当手性甘油醛用作起始原料时，在Witting反应和二羟基化后产生两个新的手性中心。形成环状磺酸酯后，通过与HF-Et3N的SN2反应立体特异性地引入氟取代。在酸性条件下实现内酯化，然后进行羟基保护步骤，得到所需的中间体。这种方法的主要缺点是在该过程中产生了相当大量的固体和酸性液体废物，这是非常难以处理的(例如过滤)和/或在处理时造成环境污染。

方案1

在CN105418547A(方案2)中报道的类似方法中，将Witting产物环氧化，然后通过HF-Et₃N或其他含氟试剂进行开环氟化，观察到了大量的区域异构体(regioisomer)，其难以从油性混合物中除去。

方案2

US20080145901报道了合成γ-内酯中间体的酶促方法(方案3)。用手性甘油醛处理2-氟-丙酸乙酯，形成由四种非对映异构体的混合物组成的羟醛(aldol)加合物。通过酶选择性地水解非对映异构体并获得主要异构体。在内酯化和羟基保护后，通过重结晶除去另外两种异构体。