[发明专利]包含对肿瘤酸度有选择性的抗肿瘤剂、抗氧化剂和P-糖蛋白抑制剂的抗肿瘤混合物

说明书

本发明涉及以选择性地破坏实体肿瘤细胞而不影响快速复制的健康细胞为目的抗肿瘤混合物，其包含商业抗肿瘤药物(1)例如9‑吖啶羧酸联合抗氧化剂(2)例如辅酶Q10以及P‑糖蛋白抑制剂(3)例如二甲双胍、酮康唑、奎尼丁、维拉帕米、环孢菌素、红霉素、螺内酯、伊曲康唑、他立喹达、唑喹达、依克立达、拉尼喹达、个体发育剂、咪唑、邻氨基苯甲酰胺、右维拉帕米和/或右尼古地平的组合。

本发明涉及一种对抗所有类型的实体癌症的混合物，此处称为“抗肿瘤混合物”，所述抗肿瘤混合物包含对肿瘤酸度有选择性的抗肿瘤剂、抗氧化剂和P-糖蛋白抑制剂。这种混合物能够有效地选择性地破坏实体肿瘤的细胞，而不影响快速复制的健康细胞。

针对癌症的第一化疗剂是吖啶。吖啶(二苯[b,e]吡啶或10-氮杂蒽)由Graebe于1871年分离；由Wirth于1926年从高沸点油中分离(专利DE440771)；由Perkin于1923年从N-苯基邻氨基苯甲酸制备(专利GB214756)；由Koller于1928年从邻氨基苯甲酸钙制备(Monatsh.50,51)；由Myer于1916年(Monatsh.,37,698)以及由Ullmann于1907年(Ber.40,2521)通过热铂丝传递苄基苯胺的蒸气而制备。Lhome等人(1994年11月14日的专利申请WO94/25439)制备了衍生自吖啶的具有抗肿瘤性质的物质，例如(3,6-双-二甲基氨基-吖啶-4-基)-甲醇。Ferlin等人(Eur.J.Med.Chem.35:827-837,2000)制备了具有抗肿瘤活性(包括对DNA-拓扑异构酶II的抑制作用)的9-吖啶和氮杂吖啶(m-AMSA类似物)的被取代的衍生物。尽管这些吖啶类物质对DNA拓扑异构酶呈现了选择性活性，但是已知它们表现出高毒性，同时破坏肿瘤细胞和健康细胞。上文引用的文献均未提出对肿瘤具有高选择性的化合物。目前，更大活性的且毒性更小的化疗剂可用于在临床实践中使用。化疗剂通过中断或减缓快速生长和分裂的癌细胞的生长而工作。然而，除了能够经常导致肾和心脏并发症之外，化疗剂还可以损害快速分裂的健康细胞，例如口腔和肠的内衬(lining)中的那些细胞、负责防御的白细胞以及使毛发生长的细胞。开发抗肿瘤化疗剂的主要目的是提高选择性，并且因此减少不期望的副作用。为了减少由于这些抗肿瘤药物的非选择性引起的其副作用，将这些抗肿瘤药物与糖分子化学结合，因为恶性肿瘤需要比健康细胞多约十倍的葡萄糖。通过葡萄糖携带的抗肿瘤药物的实例是D-19575，也被称为葡磷酰胺，其被公布在美国专利第5 622936号中，以及葡萄糖-苯丁酸氮芥的衍生物(Halmos,T.,Santarromana,M.,Antonakis,K.,Sherman,D.European Journal of Pharmacology:318:477-484,1996)。然而，这些药物最终影响健康细胞，因为健康细胞也需要葡萄糖来生存。

无一例外，实体肿瘤在其细胞组织中呈现高酸度，其特征在于氢离子(H⁺)的存在。众所周知的是，当实体肿瘤达到一定尺寸时，氧气在实体肿瘤中的渗透变得受限。在这样的条件下，因为氧气不足，氧化磷酸化作用不能正常地进行，导致高乳酸产生量，这导致恶性肿瘤组织的酸化，甚至允许其增殖(Gatenby,R.A.,Gillies,R.J.Nat.Rev.Cancer 4:891-899,2004；Warburg,O.,Review.Science 123:309-315,1956)。关于实体肿瘤的酸度参见下表1(a：pHi，通过NMR-P³¹测量；B：pHe:通过玻璃微电极或电位计测量)。Br.J.Cancer(1991)64,425-427。

表1