[发明专利]纯5-HT6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的三重组合

说明书

本发明涉及纯5‑HT₆受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。此外，本发明提供了与乙酰胆碱酯酶抑制剂和N‑甲基‑D‑天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂组合或作为其辅助的纯5‑HT₆受体(5‑HT₆R)拮抗剂或其可药用盐，及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还提供了含有所述组合的药物组合物。

技术领域

本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂组合或作为其辅助(adjunct)的纯5-HT₆受体(5-HT₆R)拮抗剂或其可药用盐。本发明还涉及所述组合和含有所述组合的药物组合物在治疗认知障碍中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是全世界痴呆的最常见原因。过去以及对接下来几十年的未来预测中AD病例的数量呈指数上升预期将对发达经济体以及同样对发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。

目前已批准的用于AD的认知增强药物的清单并不长，并且历史上一直关注于乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(AChE)酶来抑制乙酰胆碱(ACh)水解成乙酸和胆碱而其作用。提高突触中的ACh水平可以刺激胆碱能受体并促进记忆功能。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以暂时延缓AD中认知减退的进展，但它们的作用是适度的。ACh存在于中枢和外周神经系统二者中，AChEI产生与外周毒蕈碱胆碱能受体有关的几种不良副作用，如胃肠道紊乱、心动过缓和过度唾液分泌(Expert Opinion on Drug Safety，3，2004，425-440)。AChEI类药物的局限性在于其耐受性差、其效力不持久并且随着疾病的进展它们需要恒定的剂量滴定(Cochrane Database Systematic Reviews，2006，CD005593)，这导致显著的患者不依从。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的增加而增加，并且通常在治疗开始时或剂量增加后更明显。因此，对用于治疗认知障碍的替代疗法存在未满足的需求。

5-羟色胺6受体(5-HT₆R)，是GPCR家族的一个成员，其仅在脑中表达，特别是在与认知相关的区域中，例如海马和额皮质(Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)。5-HT₆R的活化通常抑制胆碱能功能(British Journal of Pharmacology，1999，126，1537-1542)，而受体的阻断改善了认知功能。因此，5-HT₆R可能是用于药物干预以改善患有AD的患者之认知功能的可行靶标。由于5-HT₆R仅位于中央，因此认为5-HT₆R拮抗剂将具有有限的外周副作用，包括通常与胆碱酯酶抑制剂相关的副作用。已经证明几种研究化合物对该受体的拮抗作用可改善动物模型中的学习和记忆(CNS&Neurological Disorders-DrugTargets，2004，3，59-79)。

由于阻断5-HT₆R调节胆碱能活性，可能期望5-HT₆R拮抗剂通过该治疗机制补充和/或增强认知功能。这反过来可以帮助减少副作用，具有更好的患者依从性，因此可以长期施用。

谷氨酸能系统也参与学习和记忆并且是用于治疗阿尔茨海默病的靶标。美金刚(memantine)是用于阿尔茨海默病的另一种经批准的治疗，其通过在过度刺激的条件下抑制NMDA受体而作用于谷氨酸能系统。它可以起到保护谷氨酸神经元免受过度的谷氨酸刺激，同时提高信噪比的作用。已知谷氨酸神经元在与学习和记忆相关的脑区域中的胆碱能神经元上具有突触连接。