[发明专利]长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途

说明书

本发明涉及结晶长春瑞滨单酒石酸盐及其用于预防和治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的用途。本发明还涉及一种用于制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐的相应方法。

技术领域

本发明涉及结晶长春瑞滨单酒石酸盐及其用于预防和治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的用途。本发明还涉及一种用于制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐的相应方法。

背景技术

长春花生物碱，包括天然化合物长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，以及半合成衍生物如长春地辛和长春瑞滨，是广泛用于癌症再治疗的抗有丝分裂药物。通常，已知长春花生物碱是有丝分裂和细胞增殖的抑制剂。特别地，已显示长春花生物碱类药物的抗增殖活性是由于它们结合微管蛋白的能力。

长春碱和长春新碱首次从长春花(Catharanthus roseus G.Don)或长春花(Vincarosea L.)的叶子中分离出来。这些生物碱是由两个吲哚单元(长春质碱(catharanthine)和文多灵(vindoline))组成的二聚体。长春碱和长春新碱分别在1963年和1964年首次以品牌名和在法国上市。

长春瑞滨最初由Pierre Potier及其同事在20世纪80年代合成。该化合物是细胞周期特异性的，并且干扰细胞的复制能力。长春瑞滨通常用于治疗晚期非小细胞肺癌(单一药剂或作为联合治疗的一部分)和标准一线化疗失败后或基于蒽环类药物辅助治疗6个月内复发后的转移性乳腺癌和侵袭性纤维瘤。

在所有已知的药物制剂中，长春瑞滨以酒石酸氢盐的形式使用。长春瑞滨酒石酸氢盐为白色至黄色或浅棕色无定形粉末，其固体形式特别不稳定，对湿度和光敏感。因此，必须将其保存在密闭、耐光的容器中，并储存在-15℃以下的冰箱中。不过，长春瑞滨酒石酸氢盐的溶液可以保存在3-5℃的温度。对于用于注射制剂的水基溶液和由液态聚乙二醇、甘油、乙醇和水组成的软胶囊填充溶液都是这样。

长春瑞滨的注射制剂于1989年在法国以品牌名推出。然而，为了避免与静脉内药物递送途径相关的问题，仍然需要与静脉内制剂功效相似的口服长春瑞滨剂型。然而，结果证明开发这种口服剂型是困难的，主要是由于长春瑞滨的不稳定性。

国际专利公开WO 2003/101383 A2描述了第一种上市的口服制剂，一种含有溶解在赋形剂混合物中的长春瑞滨酒石酸氢盐的软明胶胶囊，所述赋形剂混合物包含聚乙二醇、甘油、乙醇和水。该制剂的品牌名为Navelbine尽管在商业上成功，但填充有液态长春瑞滨组合物的软明胶胶囊要求相当有挑战性且昂贵的技术，需要将活性成分持续保持在胶囊内的溶液中。这种胶囊在环境条件下具有低稳定性，必须储存在5℃的冰箱中。此外，在该温度长期储存后，已显示出杂质总量的显著增加。

如国际专利公开WO 2006/069938 A1中所描述，稳定长春瑞滨酒石酸氢盐的另一种方法是将其分散在与聚乙二醇的混合物中，优选以1:3至1:6的质量比例分散。分散体可以作为分开的小丸或与片剂形式的压片赋形剂相联合分布在硬明胶胶囊中。但同样地，在长期储存后可以看出这种制剂在杂质的量方面起到的作用，因此导致在长春瑞滨的持续供应方面的复杂物流。

国际专利公开WO 2009/007389 A1描述了一种由常规赋形剂和水溶性长春瑞滨盐制成的固体剂型，以便于制备。制备方法可以包括湿法制粒或不同组分的干混，然后将它们填充到硬明胶胶囊中或将它们压制成薄膜包衣片剂。根据WO 2009/007389 A1的口服剂型除了长春瑞滨盐以外还包含至少一种稀释剂和至少一种润滑剂。然而，这些固体剂型在正常条件下仍然具有低稳定性，并且在5℃仅稳定12个月的时间。

然而，尽管在药物制剂方面取得了这些成就，但由于化合物在稳定性、溶解性和/或生物利用度上的长期问题，作为活性药物成分用于生产稳定的口服剂型的长春瑞滨酒石酸氢盐的临床适用性仍然受到阻碍。因此，仍然需要长春瑞滨酒石酸氢盐的替代方案，即，一种水溶性长春瑞滨盐，其固体形式是稳定的，从而可以以相对简单且划算的方式将其直接配制为药物组合物，而不损害活性成分的溶解性和/或生物利用度。