[发明专利]制备取代的5;6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺的方法

说明书

本申请涉及制备化合物A或其盐的方法：和制备化合物A二盐酸盐的多晶型物的方法：。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年12月17日提交的U.S.S.N. 62/268,758的优先权和权益，其内容以其整体通过引用并入本文。

背景

在美国，癌症是死亡的第二大原因，仅次于心脏病。尽管近年来癌症诊断和治疗取得了进展，如果癌症在早期发现，手术和放疗可有疗效，但当前用于转移性疾病的药物治疗大多为缓解性的，很少提供长期治愈。即使有新型化疗进入市场，但仍需要在单一治疗中或与现有药剂联合作为一线治疗和作为二线和三线治疗在治疗抗性肿瘤中有效的新药。

癌细胞按照定义为异质的。例如，在单一组织或细胞类型内，多种突变“机制”可导致发展癌症。正因如此，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤获取的癌细胞之间常常存在异质性。经常观察到的与一些癌症相关的突变“机制”在一种组织类型与另一种之间可能不同(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可与经常观察到的导致白血病的“机制”不同)。因此常常难以预测特定癌症是否会响应特定的化疗剂。

当失调时，调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导通路的组分可导致发展细胞增生性病症和癌症。细胞信号传导蛋白的突变可导致这些蛋白在细胞周期期间以不适当的水平或在不适当的时间表达或活化，这继而可引起不受控的细胞生长或细胞-细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶通过突变、基因重排、基因扩增以及受体和配体二者的过表达的失调已经牵涉入癌症的发展和进展。

FGFR2为成纤维细胞生长因子受体家族的成员，其中氨基酸序列在成员之间和在进化过程中高度保守。FGFR家族成员彼此之间的配体亲和力和组织分布不同。全长的代表性蛋白由胞外域(由三个免疫球蛋白样结构域组成)、单个疏水跨膜段和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。蛋白的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，调整下游信号，最终影响有丝分裂和分化。

FGFR2基因的活性(表达)的改变与某些癌症有关。改变的基因表达可增强数个癌症相关事件，例如细胞增殖、细胞运动和滋养生长的肿瘤的新血管的发展。FGFR2基因在某些类型的胃癌中异常活跃(过表达)，并且该扩增与较差的预后和对标准临床方法的响应有关。FGFR2的异常表达也在前列腺癌患者中存在。在美国超过60%的患有乳腺癌的妇女在该基因中也携带至少单突变。

因此，需要用于调节FGFR2和治疗增生性病症(包括癌症)的新化合物，和用于制备这些新化合物的方法(例如，具有更高的产率和/或改进的纯度和/或更大生产规模)。本申请解决了这些需求。

概述

本申请涉及制备化合物A或其盐的方法：

所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：

步骤1：使化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，以形成化合物2：

步骤2：使化合物2与化合物3反应以形成化合物4：

步骤3：使化合物4与甲磺酰氯(MsCl)反应以形成化合物5：

步骤4：使化合物5与甲氧基乙胺反应以形成化合物A：

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本申请还涉及制备化合物A二盐酸盐的多晶型物的方法：