[发明专利]使用脂肪酸衍生物的蛋白缀合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种蛋白缀合物，其中生理活性多肽和生物相容性材料通过脂肪酸衍生物相连，因此具有与天然类型相比延长的生理活性持续时间，以及制备所述蛋白缀合物的方法。据证实其中生物相容性材料、脂肪酸和生理活性多肽相连的本发明的蛋白缀合物具有增加的生理活性多肽的半衰期，因此可以广泛用于蛋白药物领域。

技术领域

本发明涉及一种蛋白缀合物，其中生理活性多肽和生物相容性材料通过脂肪酸衍生物相连，因此具有与天然类型相比延长的生理活性持续时间，以及制备所述蛋白缀合物的方法。

背景技术

一般来说，生理活性多肽具有低稳定性，因此容易变性，被血液中的蛋白酶降解，并且容易被肾或肝去除。因此，为了维持包含这些生理活性多肽作为药理组分的蛋白药物的血液浓度和滴度，必须经常向患者给药这些蛋白药物。但是，在主要以注射形式向患者给药的蛋白药物的情况下，为了维持生理活性多肽的血液浓度通过注射频繁给药引起患者剧烈疼痛。为了解决这些问题，已作出许多努力，通过增加它们的血液稳定性并长期维持它们的血液浓度在高水平来最大化蛋白药物的效力。蛋白药物的这些长效制剂不应当在增加蛋白药物的稳定性的同时诱导患者的免疫应答。

通常地，作为稳定蛋白以及抑制其在肾中的清除和与蛋白酶接触的方法，已使用蛋白聚乙二醇化方法，其中将高度可溶的聚合物如聚乙二醇(下文，“PEG”)化学地添加至蛋白药物的表面。已知PEG有效稳定蛋白，其通过非特异性结合至靶蛋白的特定位点或各种位点以增加其溶解度而不引起任何特定副作用，并且有效防止蛋白的水解(Sada et al.,J.Fermentation Bioengineering 71:137-139,1991)。虽然由于与PEG结合，蛋白的稳定性可以增加，但是聚乙二醇化方法存在问题，其中生理活性蛋白的滴度可能显著减少，PEG与蛋白的反应性随着PEG分子量的增加而减少，并且蛋白的半衰期增加不足。

此外，通常地，还已使用化学地将脂肪酸添加至生理活性多肽药物表面的方法。同样地，通过连接脂肪酸至其表面难以实现长效药物的效果。

因此，在相关领域，仍然需要开发一种方法，其可以进一步在体内稳定生理活性多肽，抑制肾中的清除，并且维持生理活性多肽的血液半衰期在高水平。

发明公开

技术问题

本发明人已证实通过连接生理活性多肽与生物相容性材料，生理活性多肽可以进一步稳定且可以抑制肾中的清除，从而显著增加生理活性多肽的血液半衰期，通过使用脂肪酸衍生物作为接头的共价键，其可以提高蛋白的体内稳定性，而不是通过聚乙二醇化增加蛋白的稳定性，从而完成本发明。

技术方案

本发明的目的是提供一种蛋白缀合物，其中生理活性多肽和生物相容性材料通过脂肪酸衍生物相连。

本发明的另一目的是提供一种制备所述蛋白缀合物的方法。

本发明的另一目的是提供一种蛋白缀合物，其中生理活性多肽和生物相容性材料通过脂肪酸相连，以便增加生理活性蛋白的血液半衰期。具体地，生理活性多肽和生物相容性材料可以通过作为接头的脂肪酸的反应基团连接。

有利效果

因为证实了其中生物相容性材料、脂肪酸衍生物和生理活性多肽相连的蛋白缀合物具有增加的生理活性多肽血液半衰期，所以所述蛋白缀合物可以广泛用于蛋白药物领域。

附图说明