[发明专利]用于减少或预防对EGFR和/或ERBB3阻滞剂具有抗性的肿瘤生长的方法

说明书

本发明提供了用于抑制或减弱对EGFR的阻滞剂具有抗性的肿瘤生长的方法，所述方法包括向对EGFR的阻滞剂具有抗性或可能变得对EGFR的阻滞剂具有抗性的肿瘤的受试者施用EGFR抑制剂、EGFR抑制剂和FGFR抑制剂或EGFR抑制剂、FGFR抑制剂和ErbB3抑制剂。可以使用靶特异性抗体或其片段、小分子酪氨酸激酶抑制剂或其组合来实行EGFR、FGFR和/或ErbB3的阻滞。

对序列表的引用

本申请通过引用包括作为题为10220WO01-Sequence.txt的文本文件提交的呈计算机可读形式的序列表，所述序列表创建于2016年12月9日并且包含2939个字节。

技术领域

本公开涉及用于减少或预防对EGFR靶向疗法具有抗性的肿瘤的方法和组合物。

背景技术

表皮生长因子受体(“EGFR”)信号传导抑制剂被批准用于治疗多种人类癌症。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗在EGFR激酶结构域中具有激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者(Paez等(2004)Science 304：1497-1500；Sharma等(2007)Nat RevCancer 7：169-181)。此外，在KRAS野生型结肠直肠癌(“CRC”)和头颈鳞状细胞癌(“HNSCC”)中使用阻断配体与EGFR结合的抗体(Bonner等(2006)N Engl J Med.354:567-578；Cunningham等(2004)N Engl J Med.351：337-345；Jonker等(2007)N Engl J Med.2007；357：2040-2048。然而，EGFR抑制剂的功效与其它靶向治疗一样受限于内在和获得性抗性的多种机制(Chong和Janne(2013)Nat Med.19：1389-1400；Misale等(2014)CancerDiscov.1269-1280)。

ErbB家族成员ErbB3的信号传导近年来已被确定为对若干肿瘤类型中靶向治疗具有抗性的突出机制(Arteaga et al.(2014)Cancer Cell.25:282-303；Gala et al.(2014)Clin Cancer Res.20:1410-1416)。例如，临床前研究已经证明ErbB3抗体可增强EGFR阻滞剂在CRC和HNSCC模型中的作用(Garner et al.(2013)Cancer Res.73:6024-6035；Huanget al.(2013)Cancer Res.73:824-833；Schaefer et al.(2011)Cancer Cell.20:472-486；Zhang et al.(2014)Mol Cancer Ther.12:1245-1355；Jiang et al.(2014)MolCancer Ther.13:1826-1836)。虽然ErbB3不具有显着的酪氨酸激酶活性，但在与其它ErbB家族成员异源二聚化后它被磷酸化(Arteaga et al.(2014)；Baselga et al.2009 9(7):463-475)。磷脂酰肌醇3-激酶(“PI3K”)的调节亚基被募集到ErbB3胞质结构域中的多个磷酸酪氨酸残基，导致PI3K/AKT途径的强烈激活(Engelman et al.(2005)Proc Natl AcadSci USA102:3788-3793；Holbro et al.(2003)Proc Natl Acad Sci USA 100:8933-8938；Soltoff et al.(1994)Mol Cell Biol.12:3550-3558)。在CRC和HNSCC模型中，ErbB3/HER2信号传导可能通过激活这种有效的存活途径来限制EGFR阻滞剂的作用(Zhang et al.(2014))。基于在人类癌症中阻断ErbB3的临床前理由，若干种抗ErbB3抗体正在临床中使用(Garner et al.(2013)；Schaefer et al.(2011)；Zhang et al.(2014)；LoRusso et al.(2013)Clin Cancer Res.19:3078-3087；Mirschberger et al.(2013)Cancer Res.73:5183-5194；Schoeberl et al.(2009)Sci Signal.2:ra31)。