[发明专利]含有地西他滨、5-氮杂胞苷和四氢尿苷的组合物以及其用途

说明书

本文公开了用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含地西他滨和四氢尿苷或5‑氮杂胞苷和四氢尿苷。通过测量预测性生物标志物来指导依次或交替地向人受试者施用丸剂形式的所述组合物。

相关申请数据

本申请要求2015年12月3日提交的美国临时申请序列号62/262,839以及2016年12月2日月提交的序列号62/429,292的优先权。

技术领域

本申请大体涉及含有地西他滨(decitabine；DEC)、5-氮杂胞苷(5AZA)和四氢尿苷(THU)的组合物以及使用所述组合物来治疗受试者的癌症和血液病症的方法。具体地说，呈丸剂形式的所述组合物包括DEC和THU，或5AZA和THU，或DEC、5AZA与THU的组合，作为用于受试者的癌症或其它血液病症的无细胞毒性治疗。

发明背景

用于癌症的放射治疗和药物治疗旨在将能够终止细胞生长和分裂的生理通路衔接起来。几乎所有癌症药物都试图衔接的特异性生理通路是p53/p16介导的细胞调亡通路(细胞毒性)。因为p53和p16是癌症中最常失活的两种基因，所以癌症药物和放射对p53/p16的这种依赖性是治疗抗性和复发的根本基础。因此，需要不使用p53/p16系统来终止癌细胞生长和分裂的新型治疗方法。

临床前研究和临床研究已经显示，地西他滨(DEC)和5-氮杂胞苷酶(5AZA)对酶DNA转甲基酶1(DNMT1)的无细胞毒性消耗可为一种不需要或不依赖于p53/p16系统的有效治疗形式(Negrotto S.等,2011Cancer Res 71(4):1431-1441)。然而在癌症的临床前体内模型以及在临床中，5AZA或DEC单独都不具有洽愈性。因此需要利用以癌症对用5AZA或DEC所进行的不依赖于p53的治疗的抗性机制。

发明概要

本公开已经鉴别出癌症对用5AZA或DEC所进行的不依赖于p53的治疗的抗性可由合理的无毒性且临床上适用的解决方案来有效克服。具体地说，本公开提供无细胞毒性THU-DEC/THU-5AZA的组合物，以及通过施用包含非细胞毒性水平的THU-DEC的组合物以及用交替方案(即交替摄入含有THU-DEC和THU-5AZA的可呈丸剂或片剂形式的组合物，持续规定的时间段)施用组合物来克服癌症抗性的方法。

因此，在一个实施方案中，提供一种口服组合物，所述组合物用于诱导癌细胞的安全的无细胞毒性(不依赖于p53/p16的)分化介导的细胞周期出口。

所述口服施用的组合物包含可不可逆地结合且消耗酶DNA转甲基酶1(DNMT1)的核苷类似物药物、强效胞嘧啶脱氨酶(CDA)抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类似物药物和所述强效胞嘧啶脱氨酶抑制剂以足以诱导难治且抗性癌细胞分化而对正常组织无细胞毒性的治疗有效量存在。组合物中存在的消耗DNMT1酶的核苷类似物药物为DEC。在一个实施方案中，核苷类似物药物也可为5AZA。组合物中的CDA抑制剂可为四氢尿苷(THU)或某些四氢尿苷衍生物，如2’-氟化四氢尿苷衍生物。在本实施方案中，当消耗DNMT1的核苷类似物药物为DEC时，其存在量可在范围1-10mg/m²内。当口服组合物中存在的核苷类似物药物为5AZA时，其存在量可在范围10-100mg/m²内。口服组合物中的CDA抑制剂THU的存在量可在约400mg/m²至约500mg/m²的范围内。

用于诱导无细胞毒性分化的治疗组合物可呈丸剂或片剂或胶囊形式存在。在一个实施方案中，治疗组合物可包含核苷类似物药物DEC和THU以及一种或多种药学上可接受的载体。在另一实施方案中，治疗组合物可包含5AZA、THU和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，治疗组合物可在单粒丸剂中包含治疗有效量的核苷类似物药物(DEC或5AZA)与THU的组合。