[发明专利]含有皮质类固醇的泡沫组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法以及治疗各种皮肤疾病的方法。

相关申请数据

本申请根据35U.S.C.§119(e)的规定，要求2015年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/267,773的优先权，该申请内容通过引用全文纳入本文。

背景技术

发明领域

本发明涉及包含皮质类固醇的可发泡的组合物，更具体涉及制备稳定的可发泡组合物的方法。

发明背景

皮质类固醇是众所周知的抗炎化合物，其可识别地用于治疗炎性疾病，例如过敏性接触性皮炎，湿疹，脂肪性湿疹，盘状湿疹，婴儿湿疹和尿布皮炎；银屑病，包括斑块状银屑病，掌跖银屑病等，脂溢性皮炎，特应性皮炎，疱疹性皮炎，神经性皮炎，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，亚急性皮肤红斑狼疮，荨麻疹，盘状红斑狼疮，慢性肥厚性扁平苔癣，环状肉芽肿，瘢痕疙瘩，对昆虫和蜘蛛叮咬的反应，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。含有这些活性物质的制剂通常以泡沫，软膏，凝胶，乳膏，喷雾剂和洗剂的形式施用于皮肤部位。

可发泡组合物特别适用于皮质类固醇的局部应用。然而，在制造皮质类固醇泡沫的常规方法中存在许多问题，例如在制造过程中皮质类固醇的降解和失活以及泡沫组合物的罐装。其他问题包括在组合物的保质期内皮质类固醇降解。

因此，在需要用皮质类固醇治疗的皮肤病的治疗中需要改善的制剂，其制备方法能够防止皮质类固醇降解和失活，并且表现出皮质类固醇延长的稳定性，从而与常规方法制造的常规泡沫组合物相比显示出延长的保质期。

发明概述

本文所述的制造方法以及通过本文提出的这种方法生产的可发泡组合物不使用增加制造复杂性的传统缓冲体系。然而，与其他治疗选择相比，通过目前描述的方法制备的组合物表现出稳定的pH，增强的皮质类固醇稳定性和增强的治疗功效。

本发明的组合物显示出优于含有皮质类固醇的类似组合物的临床功效。此外，发现本发明的组合物稳定且证明其具有非常好的长期储存稳定性。

如下文将进一步解释的，通过目前描述的方法制备的组合物实现高水平的临床功效而不会明显减少经表皮水分流失(TEWL)。皮肤电导研究还表明，本发明的组合物不会明显增加皮肤水合作用。本发明的组合物包含特定的成分组合，它们协同作用以产生本文所述的增强结果，而不增加皮肤水合作用或减少经皮水分流失。

因此，在一个方面，本发明提供了用于单流制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法。该方法包括形成均质溶液，所述均质溶液包括：i)脂族醇；ii)罐头腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)包含一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；和v)水。在一些实施方式中，溶液在单批量容器中在约55-75℃的恒定温度下形成，同时使蒸发损失最小化。随后，将混合物冷却至约40-55℃之间的温度，然后将皮质类固醇加入溶液中并混合至均质，同时保持温度约为40-55℃。然后将溶液填充到分配罐中，同时将溶液保持在约40-50℃之间的温度。然后向填充的罐中加入推进剂，从而形成单相可发泡组合物。

另一方面，本发明提供了通过本文所述的制造方法生产的大于36个月储存稳定的含皮质类固醇的可发泡组合物。该组合物包含：a)皮质类固醇，或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)至少一种泡沫结构化试剂(包括一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合)；d)多元醇；e)水；f)罐头腐蚀抑制剂；和g)推进剂。在一些实施方式中，组合物不含缓冲剂。

在一个实施方案中，本发明是稳定的治疗有效组合物，其基本上由以下组成：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)选自一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；d)多元醇；f)水；和g)任选地，如果组合物储存在金属容器或罐中，苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂。该组合物不含缓冲剂。除了卤倍他索之外，该组合物可以不含第二种治疗剂。