[发明专利]PPARγ激活剂及其治疗用途

说明书

本发明涉及一种在有需要的受试者中诱导核受体PPARγ的活性的组合物，该组合物包含与药物载体相关联的苯甲酸盐或苯甲酸盐和苯乙酸盐的协同组合中的至少一者。

背景技术

(a)技术领域

所公开的主题总体上涉及包含苯甲酸盐(BNZ)和苯乙酸盐(PPA)的PPARγ激活剂的新型组合物及其治疗用途。

(b)相关现有技术

单独研究了苯甲酸盐(BNZ)和苯乙酸(PPA)在实验性神经病症(即多发性硬化症、ALS、亨廷顿舞蹈病和脑病)的动物模型中在减少炎症、癌症生长和缓解症状方面的可能的生物活性。

PAA和BNZ在降低致死性高氨血症患者的血浆铵水平中的临床应用是其治疗作用的标志(1，2)。在由尿素循环酶缺陷导致的某些代谢疾病中，不能转化为尿素的铵累积至可致死的毒性水平。PAA和BNZ的药物组合特别适用于治疗先天性尿素循环酶代谢异常的患者，从而预防诸如脑病等的并发症(1，2)。事实上，PAA通过与谷氨酰胺的线粒体结合导致形成苯乙酰谷氨酰胺化合物。同样，BNZ与甘氨酸组合形成苯甲酰甘氨酸(马尿酸)。苯乙酰谷氨酰胺和苯甲酰甘氨酸这两种无毒化合物很容易在尿液中消除。Enns等人(2)报告了一项为期25年的临床研究结果，该研究使用由PAA和BNZ组合而成的药物治疗尿素循环障碍患者，证明总体生存率为84％。

PAA和苯基丁酸酯(PBA)(其从中被代谢的母体化合物)均显示出除了上面引用的那些之外的重要生物活性。化学上，PAA和PBA属于一组具有稳定苯环的芳香脂肪酸。这些化合物被证明可用于治疗若干疾病，包括镰状细胞性贫血(3)、肌萎缩侧索硬化症(4)、亨廷顿舞蹈病(5)、神经炎症症状(6)以及癌症(7)。最初，PAA被发现为调节细胞生长的植物激素(8)。过去二十年来，在实验室环境和临床试验中作为抗癌剂和细胞分化化合物对其进行了广泛的研究。事实上，PAA抑制不同谱系的若干癌细胞类型的生长，并且在一些情况下，它促进它们分化成非癌表型。令人感兴趣的是PAA和PBA对神经胶质瘤和成神经细胞瘤的影响，最初认为这是由蛋白质异戊烯化以及胆固醇和脂肪酸生物合成的抑制所介导的(5)。研究表明，PAA和PBA抑制若干肿瘤细胞类型的生长，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和甲状腺癌。PAA和PBA的这些抗癌作用促使开始了几个临床试验，因为这些化合物显示出很小的毒性(如果有的话)(4，5，7)。

BNZ、PAA及其丁酸盐代谢物的这些生理学和药理学作用的确切机制尚不完全清楚，但丁酸盐衍生物的调节效果涉及抑制组蛋白脱乙酰化，其调节染色质构象和核受体基因表达调控(9)。由于PAA和PBA可加强其他激素(如雌激素和类维生素A)在调节癌细胞生长中的作用，我们推测它们可能调节核受体家族成员(包括类固醇、类维生素A和过氧化物酶体增殖物-激活受体)的表达。事实上，我们以前的研究显示类维生素A通过激活视黄酸受体来抑制卡波西肉瘤癌细胞的生长(10)。

我们研究了PAA或BZN是否可以调节核受体的成员。我们发现它们分别激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，PPARγ属于配体激活的转录因子的类固醇/核受体家族(11)。然而，迄今为止，PAA和BNZ从未组合用于显示PPARγ激活剂的协同作用，而单独的BNZ从未显示激活PPARγ。

发明内容

根据一个实施例，提供了一种在有需要的受试者中诱导核受体PPRRγ的活性的组合物，该组合物包括以下至少一者：

·苯甲酸盐；

·苯甲酸盐和苯乙酸盐的协同组合；

与药物载体相关联。

组合物的用途，其中核受体PPARγ活性的诱导改善炎症和疼痛(骨关节炎、类风湿性关节炎)、疼痛、自身免疫性疾病(红斑狼疮)、神经退行性炎症疾病(多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、亨廷顿舞蹈病)、抗癌、2型糖尿病中的至少一者的症状，以替代其他代谢疾病中的PPARγ激动剂。