[发明专利]用于治疗亨特综合征的方法和组合物

说明书

本发明尤其提供了用于有效治疗亨特综合征的用于CNS递送艾杜硫酸酯酶‑β(人重组艾杜糖醛酸‑2‑硫酸酯酶蛋白)的组合物和方法。本发明提供的组合物和方法不仅在脑和脊髓中而且在外周组织(包括心脏、肝、脾、肺和肾)中有效地减轻症状。

技术领域

本发明涉及用于治疗亨特综合征(hunter syndrome)的改进的方法和组合物。

背景技术

黏多糖贮积症II型(mucopolysaccharidosis，MPS II，亨特综合征)是由缺乏发挥降解黏多糖之功能的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase)引起的X连锁隐性遗传性溶酶体贮积症[1]。缺乏艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶导致未降解的糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)在细胞中累积并导致进行性多器官损伤[2]。在多种类型的GAG中，硫酸皮肤素(dermatan sulfate，DS)和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)是MPS II中主要的累积GAG[2]。

MPS II的临床表型分为减弱形式和严重形式。具有减弱形式的患者显示出躯体表现，包括粗糙的面部、肝脾肿大、多发性骨发育不良和关节僵硬而无神经受累，而具有严重形式的患者除躯体症状之外还具有神经损伤和进行性神经变性。内源性IDS水平不足导致硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素在例如心脏、肝、中枢神经系统(central nervous system，CNS)等中的病理积聚。包括神经变性和智力低下(mental retardation)的症状在童年期间出现；并且早逝(early death)可由于脑中的器官损伤而发生。

酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ERT)涉及向对象全身性施用天然或重组来源的蛋白质和/或酶。经批准的疗法通常静脉内施用于对象并且通常在治疗潜在酶缺乏的躯体症状中有效。

由于静脉内施用的蛋白质和/或酶有限地分布到中枢神经系统(CNS)的细胞和组织中，因此具有CNS病因学的疾病的治疗尤其具有挑战性，因为静脉内施用的蛋白质和/或酶无法充分穿过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)。

血脑屏障(BBB)是由内皮细胞构成的结构系统，其通过限制血流中的有害物质(例如细菌、大分子(例如，蛋白质)和其他亲水性分子)穿过BBB并进入下面的脑脊液(CSF)和CNS中的扩散来发挥保护中枢神经系统(CNS)免受此类物质影响的作用。

许多人认为，在脑表面扩散的屏障以及缺乏有效且方便的递送方法对任何疾病来说对于在脑中实现足够的治疗效果而言是太大的障碍。

亨特综合征影响神经系统并因此在用传统疗法治疗这些疾病中显示出独特的挑战。在受影响的个体的神经元和脑脊膜中常存在大量的糖胺聚糖(GAG)积聚，导致多种形式的CNS症状。

因此，仍然非常需要将治疗剂有效地递送至脑。更特别地，非常需要将活性剂更有效地递送至中枢神经系统以治疗溶酶体贮积症(例如亨特综合征)。

为了克服BBB，通过鞘内或脑室内注射重组酶的直接药物递送已在数种类型的MPS动物模型中显示出有前景的结果[3-7]。此外，I/II期临床试验报道了鞘内(intrathecal，IT)注射艾杜硫酸酯酶(idursulfase，IDS)在患有严重形式的MPS II的儿童中使脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的GAG浓度降低约8090％。但在临床试验中已报道大量不良事件，大部分不良事件与IT药物递送装置的故障相关[8]。