[发明专利]制备巴豆酰基氨基吡啶的改进方法

说明书

用于制备式(I)的化合物的改进方法。

背景

国际公开号WO 2012/041873公开了某些N-杂芳基化合物及其制备方法。例如，公开了下列转化：

为了完成步骤A，需要5次萃取来分离化合物2。在步骤B中，使用了DMSO/二苯醚溶剂体系，其需要通过色谱法去除。而且，二苯醚在室温下是固体，因此难以大规模处理。对于步骤C，化合物4的纯化通过制备型HPLC进行，其不适用于大规模生产过程。而且，该步骤使用草酰氯来产生酰基氯并使用DCM和DMF作为溶剂。因为各种环境和健康/安全担忧，这些材料也不适用于大规模生产过程。全过程描述的产率在11至47％的范围内。

WO2015/177179公开了制备取代的巴豆酸化合物的方法，其是巴豆酰基氨基吡啶制备中有用的中间体。

发明概述

本发明的一个实施方案是制备式(I)的化合物的方法

式(I)

其中：

R¹为C₁ - C₆ 烷基，其中所述C₁ - C₆ 烷基任选被卤素取代；

R² - R⁴独立地为H、卤素、C₁ - C₆ 烷基或C₁ - C₆ 烷氧基，其中所述C₁ - C₆ 烷基和所述C₁ - C₆ 烷氧基任选被卤素、C₁ - C₆ 烷基或C₁ - C₆ 烷氧基取代；和

R⁵ - R⁷独立地为H或C₁ - C₆ 烷基，其中所述C₁ - C₆ 烷基任选被卤素取代；

所述方法包括

a) 使式(II)的化合物

式(II)

与乙二胺反应以形成式(III)的化合物

式(III)；

b) 使式(III)的化合物与R¹OX原位反应，其中X为Na或K，以形成式(IV)的化合物

式(IV)。

在另一实施方案中，所述方法进一步包括

酰化式(IV)的化合物以得到式(I)的化合物的步骤c)。

另一实施方案是制备式(I)的化合物的方法

式(I)

所述方法包括

a) 使式(V)的化合物

式(V)

与式(IV)的化合物或其盐

式(IV),

和活化剂反应以得到式(I)的化合物。

详述