[发明专利]用于控制生殖周期和排卵的制剂和方法

说明书

激素制剂、包括该激素制剂的剂量单位和使用方法涉及控释制剂，其包括激素，例如孕酮。制剂和方法用于控制雌性哺乳动物的生殖周期和/或排卵，例如促进雌性哺乳动物的排卵或使一组雌性哺乳动物的排卵或发情/动情同期化。另外，制剂用于增加雌性哺乳动物例如在授精或胚胎移植后怀孕的可能性。另外，制剂用于减少雌性哺乳动物的不动情期。

领域

在动物生产领域，特别是在肉类和乳制品行业，牲畜生殖管理和控制至关重要。通过对雌性动物应用各种激素干预处理可以实现生殖管理和控制。

本公开实施方案涉及激素制剂、包含它们的剂型及其用途。具体而言，这些实施方案涉及激素(例如孕酮)的可注射控释制剂。其他实施方案涉及用于控制雌性哺乳动物的生殖周期和/或排卵的制剂和方法，例如，以减少不动情期，促进雌性哺乳动物的排卵或使一组雌性哺乳动物同期排卵。另外，又一些实施方案涉及增加雌性哺乳动物例如在授精或胚胎移植后怀孕的可能性。

背景

生殖周期或动情周期可以被定义为在雌性哺乳动物的整个卵巢周期中发生的一系列生理事件。动情周期代表卵巢活动的周期性模式，允许雌性动物从非接受性的生殖期移动至接受性期，从而允许配对并随后建立妊娠。

在动情周期期间发生的变化受在下丘脑(促性腺激素释放激素(GnRH))、垂体(促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH))、卵巢(孕酮(P4)、雌二醇(E2)和抑制素)和子宫(前列腺素F2(PGF))中合成和分泌的激素之间的微妙相互作用调节，形成通常被称为下丘脑-垂体-性腺-子宫轴的系统。控制通过调节系统来执行，通过该调节系统激素或分泌器产物可以抑制另一种激素的释放(负反馈)，或反之，刺激大量激素的合成和释放(正反馈)。

动情周期的第0天是观察到发情的第一天。然而，从生理学角度来看，动情周期在黄体破坏后开始，并以下一周期的黄体破坏结束。

动情周期可以分为三个阶段：

1)卵泡或黄体退化阶段(动情前期)：这一时期从前一本体的黄体退化开始，以动情表现结束。

2)排卵前阶段(动情期和动情后期)：该阶段始于对雄性动物的接受性，并涉及允许排卵和开始黄体形成的所有变化。在黄体的形成(拉丁化(latinization))中，存在允许卵泡细胞变成黄体细胞的一系列形态学和生物化学变化，即以功能性黄体结束的变化。

3)黄体阶段(动情间期)：该阶段的特征是黄体占优势。黄体的维持以及孕酮合成与促孕酮和促黄体的LH激素有关。

孕酮合成作用所归因的其他激素是FSH和前列环素(PG12)。FSH激素与位于黄体中的受体结合并引起孕酮分泌增加。关于PG12，除了刺激黄体细胞产生孕酮之外，它还增加卵巢水平的血流量，对孕酮的合成和分泌具有积极作用。

本领域众所周知的是，生殖周期和排卵的控制和同期化可以在动物生产中提供巨大的经济效益。为了控制和同期化生殖周期和排卵，以及为了尝试提高雌性生育力和授精后怀孕的可能性，已经开发了几种技术，允许通过为本领域技术人员众所周知的激素干预程序控制和操纵雌性激素水平。

对于激素的持续施用，存在通常由聚合物材料制成的释放基质，其设计用于在持续的一段时间内连续释放药物。聚合物基质可以采用不同的形式，并位于动物的不同位置以激活其功能。

目前，用于使生殖周期同期化的最常用系统是受控的阴道内激素释放装置。阴道内装置试图实现一种或多种激素的持续释放，目的是鼓励诱导动物发情。这些装置需要被引入到动物的阴道以发挥其功能。市场上可获得各种各样的阴道内装置，其中可以提及的有例如阴道内装置(孕酮释放阴道内装置)、阴道内装置(受控的内部药物释放)或阴道内装置INVAS(阴道内应用系统)。