[发明专利]具有长的治疗或美容效应持续时间的可注射肉毒杆菌毒素制剂以及其使用方法

说明书

本发明提供了包含肉毒杆菌毒素的新型可注射组合物，其可以被施用给受试者以为了各种治疗、美学和/或美容目的。由本发明所包括的可注射组合物展示出一个或多个超过传统肉毒杆菌毒素制剂的优点，包括降低的抗原性、降低的在注射后经历不想要的局部扩散的倾向、相对而言的增加的临床功效持续时间或增强的效能、更快的临床功效起始和/或经改善的稳定性。根据本发明，通过注射的所述组合物的单次处理在经受处理的受试者中提供显著的临床应答和至少6个月的效应持续时间，如由所描述的处理方法所提供的。

发明领域

本发明涉及包含肉毒杆菌毒素的新型可注射组合物，其可以被施用给受试者以为了各种治疗、美学和/或美容目的。所述可注射组合物和其中使用这些组合物的方法提供了有利的处理，其导致高的应答率和长的效应持续时间，例如20至24周和更长的效应持续时间。

发明背景

皮肤保护身体的器官免于外部环境威胁并且充当恒温器以维持体温。它由数个不同的层组成，每层具有专门的功能。主要的层包括表皮、真皮和皮下组织。表皮为分层性上皮细胞层，其覆盖在由结缔组织组成的真皮上面。表皮和真皮都由皮下组织(内部的脂肪组织层)来进一步支持。

表皮(皮肤的最上层)仅为0.1至1.5毫米厚(Inlander,Skin,New York,N.Y.:People's Medical Society,1-7(1998))。它由角质形成细胞组成，并且被分为数个层(基于其分化状态)。表皮可以进一步被分类为角质层和活表皮，其由颗粒马尔皮基氏细胞和基细胞组成。角质层是吸湿性的，并且需要至少10重量％的湿气以保持其柔韧性和柔软性。该吸湿性部分地可归因于角蛋白的保水能力。当角质层失去其柔软性和柔韧性时，它就变得粗糙和易碎，从而导致干燥的皮肤。

真皮(其位于表皮正下方)为1.5至4毫米厚。它是皮肤的三个层中最厚的。大多数皮肤结构，包括汗腺和脂腺(其通过被称为毛孔或粉刺的在皮肤中的开口来分泌物质)、毛囊、神经末梢以及血管和淋巴管，均存在于真皮中(Inlander,Skin,New York,N.Y.:People's Medical Society,1-7(1998))。但是，真皮的主要组分为胶原和弹性蛋白。

皮下组织是皮肤的最深层。它充当用于身体热量保存的绝热体和用于器官保护的减震器(Inlander,Skin,New York,N.Y.:People's Medical Society,1-7(1998))。另外，皮下组织也储存脂肪用于能量储备。皮肤的pH通常在5和6之间。该酸度是由于来自皮脂腺分泌物的两性氨基酸、乳酸和脂肪酸的存在。术语“酸性套膜(acid mantle)”是指在皮肤的大部分区域上的水溶性物质的存在。皮肤的缓冲能力部分地是由于在皮肤角质层中储存的这些分泌物。

皱纹(其是衰老的泄露秘密的迹象之一)可以由从对皮肤的环境损害而积累的生物化学、组织学和生理学变化所引起(Benedetto,International Journal ofDermatology,38:641-655(1999))。另外，存在可以引起面部皱纹的特征性褶皱、沟纹和褶痕的其他次要因素(Stegman等人,The Skin of the Aging Face CosmeticDermatological Surgery,2^nd ed.,St.Louis,Mo.:Mosby Year Book:5-15(1990))。这些次要因素包括持续不变的重力牵拉、在皮肤上的频繁且持续不变的位置压力(例如，在睡眠期间)和由面部肌肉的收缩所引起的反复的面部运动(Stegman等人,The Skin of the AgingFace Cosmetic Dermatological Surgery,2^nd ed.,St.Louis,Mo.:Mosby Year Book:5-15(1990))。