[发明专利]基于环糊精的多孔材料内的药物的摄取

说明书

本发明提供了由包埋在基于环糊精的MOF(CD‑MOF)中的药物分子组成的药物复合物。还提供了掺入药物复合物晶体用于口服施用于患者的药物片剂。此外，提供了使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法和基于药物分子与环糊精的共结晶制备药物复合物的方法。药物复合物包括CD‑MOF以及与CD‑MOF超结构中碱金属阳离子缔合的去质子化药物阴离子。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年11月15日提交的美国临时专利申请号62/255,490和于2016年11月2日提交的美国临时专利申请号62/416,334号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

背景技术

考虑到大量高活性潜在药物候选物本质上是相对疏水性的，所以增强活性药物成分(API)的水溶性和生物利用度的新制剂的开发是现代药物递送的重要领域。此外，口服施用途径是高度优选的，因为它们导致患者的依从性增加并且避免针头/疼痛以及在制剂生产期间对无菌条件的需求。已经提出许多类型的口服制剂以克服与疏水性API的生物利用度差有关的障碍。这些制剂使用(i)胶束，(ii)微米/纳米乳液，(iii)脂质体，(iv)树枝状聚合物，(v)生物可降解聚合物和中孔二氧化硅纳米粒，和(vi)水溶性赋形剂(例如环糊精)等。

布洛芬是一种广泛可用的和中度有效的非类固醇抗炎药(NSAID)，其具有较低的全身毒性，并且与一些其它NSAID(例如阿司匹林、吲哚美辛和吡罗昔康)不同，其具有相对较低的与胃损伤有关的副作用风险。该API已经被包埋在各种金属有机骨架(MOF)中，包括已经用各种官能团改性的UiO-66，导致载量范围从13至36重量百分比(wt.％)；MIL-53(Cr)和MIL-53(Fe)，其显示约20wt.％负荷能力；MIL-101(Cr)和10％NH₂-MIL-101(Cr)，其分别具有46和47wt.％的载量；和分别具有26和58wt.％布洛芬载量的MIL-100和MIL-101。(参见(参见Cunha,D.；Gaudin,C.；Colinet,I.；Horcajada,P.；Maurin,G.；Serre,C.,Rationalization of the entrapping of bioactive molecules into a series offunctionalized porous zirconium terephthalate MOFs.J.Mater.Chem.B 2013,1,1101-1108；Silva,I.M.P.；Carvalho,M.A.；Oliveira,C.S.；Profirio,D.M.；Ferreira,R.B.；Corbi,P.P.；Formiga,A.L.B.,Enhanced performance of a metal-organicframework analogue to MIL-101(Cr)containing amine groups for ibuprofen andnimesulide controlled release.Inorg.Chem.Commun.2016,70,47-50；Horcajada,P.；Serre,C.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Metal-organicframeworks as efficient materials for drug delivery.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5974-5978；和Horcajada,P.；Serre,C.；Maurin,G.；Ramsahye,N.A.；Balas,F.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Flexible porous metal-organicframeworks for a controlled drug delivery.J.Am.Chem.Soc.2008,130,6774-6780.)。然而，几项研究已经考量了MOF的体内应用，作为金属离子和/或有机连接体的毒性结果，且已经考虑到体内活性的研究主要集中于静脉内而不是口服给药，结果所使用的MOF的水溶性差。

发明内容