[发明专利]在CTDNA中具有PIK3CA突变的预选患者中用PI3K抑制剂治疗癌症

说明书

本发明部分地涉及基于来自癌症患者的血液或血清样品中是否存在PI3K突变的化验的选择性癌症治疗方案。所述癌症用5‑(2,6‑二‑吗啉‑4‑基‑嘧啶‑4‑基)‑4‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基胺或其盐酸盐，或者(S)‑吡咯烷‑1,2‑二羧酸2‑酰胺1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基)‑吡啶‑4‑基]‑噻唑‑2‑基}‑酰胺)治疗。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症患者的新颖的个人化疗法、试剂盒、信息的可传送形式和方法。

技术背景

磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括一类脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶催化磷酸转移到肌醇脂质的D-3′位置以生成磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，从而通过使包含普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Phox和其他磷脂结合域的蛋白入坞到常位于原生质膜的多种信号络合物中来在信号级联中起第二信使作用((Vanhaesebroeck等，Annu.Rev.Biochem 70:535(2001)；Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615(2001))。在两种1型PI3K中，1A型PI3K是p110催化亚基(α、β、δ同种型)组成型缔合调节亚基(可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ)组成的异二聚物。1B型亚型具有一个成员，p110γ催化亚基缔合两个调节亚基p101或p84其一组成的异二聚物(Fruman等，Annu Rev.Biochem.67:481(1998)；Suire等，Curr.Biol.15:566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源物(SH2)域，其结合活化受体和细胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致1A型PI3K活化和定位。1B型PI3K通过结合各种不同的肽和非肽配体的G蛋白偶连受体直接活化(Stephens等，Cell 89:105(1997))；Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615-675(2001))。因此，得到的1型PI3K的磷脂产物将上游受体与下游细胞活动相连，所述细胞活动包括增殖、存活、趋化、细胞运输、运动、新陈代谢、发炎和过敏反应、转录和翻译(Cantley等，Cell 64:281(1991)；Escobedo和Wiliams，Nature 335:85(1988)；Fantl等，Cell 69:413(1992))。

PI-3激酶抑制剂是可用于治疗各种人类病症的治疗化合物。PI3K的异常调节经常通过Akt活化提高存活，这是人类癌症中的最盛行事件之一，并且已经显示以多种水平发生。在一些肿瘤中，p110α同种型PIK3CA的基因扩增并在若干人类癌症中证明了它们的基因产物的蛋白表达增大。在其他肿瘤中，PIK3CA中活化下游信号通路的体细胞错义突变已经在多种人类癌症中有相当多的描述(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:802(2005)；Samuels等，Science 304:554(2004)；Samuels等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。磷酸肌醇-3激酶的失调是一种与人类癌症和增殖性疾病相关的常见失调。

式(II)的特定嘧啶衍生化合物

及其药物可接受盐是可用于治疗癌症的泛-PI3K抑制剂。式(II)化合物的化学名为5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。这种化合物及其制备在WO2007/084786中公开。已证明这种嘧啶衍生物是一种有效的PI3K抑制剂，例如WO2007/084786和S.Maira等，Molecular Cancer Therapeutics 11:317-328(2012)，其对大范围的培养的人类癌症细胞系显示广泛活性。