[发明专利]具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子及其用途

说明书

通过使用由下述式(1)～(3)中任一式所示的、具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子，能够容易地进行对于RXR的结合性的评价试验。[式中，R¹为甲基、烷氧基或苯乙烯基；R²为羟基、烷氧基或烷基氨基；A为N或CH；B为NH或O；R³为异丙基或叔丁基；R⁴为异丙基或异丁基。]

技术领域

本发明涉及具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子。并且涉及使用该结合性分子来评价评价物质对于类视黄醇X受体的结合能力的试验方法、用于评价包含该结合性分子的评价物质的结合能力和功能的试验试剂盒、和包含该结合性分子作为有效成分的医药组合物。

背景技术

rexinoid是对于类视黄醇X受体(retinoid X receptor：RXR)显示结合性的物质的统称。即，rexinoid为类视黄醇X受体结合性分子(ligand for retinoid X receptor)。

作为rexinoid之一的蓓萨罗丁(bexarotene)(targretin(注册商标))是RXR的活化物质(激动药)，在美国临床应用于皮肤浸润性T细胞淋巴瘤(CTCL)(专利文献1)。另外，不仅报道有蓓萨罗丁对癌症的有效性、还报道了其对糖尿病(非专利文献1)、阿尔茨海默氏症(专利文献2、非专利文献2)、帕金森病(非专利文献3)的有效性。其理由是因为RXR与控制糖·脂质代谢的其它核受体协同，进而因为RXR与其它核受体的异二聚体的活性受rexinoid控制。

另外，作为天然的rexinoid，已知有DHA、EPA(非专利文献4)。它们还用于提高记忆力、代谢综合征、癌症恶病质的改善，包含其的食品还用作功能性食品。如此，RXR是非常有吸引力的创新药和功能性食品的靶点。

以RXR作为靶的配体的研究，通过使用放射性同位素(RI)标记配体的结合试验、或通过作为使用培养细胞的转录活化试验的利用报告基因检测法的转录活化试验来进行(非专利文献5)。另外，还已知作为试剂盒市售的TR－FRET法。以下，对于这些现有的rexinoid研究方法进行说明。

(a)报告基因检测法

报告基因检测法使用使RXR过度表达的细胞，评价试验化合物的转录活化能力。虽然报告基因检测法是用于研究试验物质的转录活化能力的最合适的试验法，但是获得结果需要长时间(3～4天)。因此，如果能够作为一次筛选进行对于RXR的结合试验，则能够避免多余的报告基因检测法试验。

(b)使用RI标记化合物的结合试验

作为对于RXR的结合试验，已知有使用放射性同位素标记配体的方法。该方法是由RI标记化合物和试验化合物对于RXR的竞争性的结合来评价试验化合物的结合能力的方法，灵敏度高。但是，为了实施该方法需要特殊的设施。另外，需要将与试验化合物结合的RI标记化合物和游离的RI标记化合物分离，试验操作也繁杂。此外，该方法所使用的放射性同位素(RI)试剂([3H]9-顺式视黄酸)非常昂贵，就使用而言，特别在日本因法律上的制约而需要繁杂的操作。

(c)TR－FRET法

TR－FRET法是通过测定铽标记的RXR与荧光标记的辅激活物的FRET现象来评价试验化合物的RXR活化能力的方法。通过利用使用市售试剂盒的TR－FRET法的rexinoid研究法，则能够在短时间内获得表示试验化合物的激动剂活性的数据。然而，需要与TR－FRET法对应的板分析仪，能够使用的板分析仪受限制。

RXR虽然是非常有吸引力的创新药靶点，但另一方面，具有副作用的问题。例如，作为唯一被临床应用的rexinoid的蓓萨罗丁，血脂上升、甲状腺功能降低症、易感染等严重的副作用成为问题。因此，使用蓓萨罗丁时推荐监测血药浓度。监测血药浓度时，通常通过从血液中提取药物并利用HPLC测定药物的紫外线吸光度的强度来进行定量。由于以紫外线吸光为指标，存在灵敏度低、会受到来自生物体的夹杂物的影响等的问题点。