[发明专利]1,3,4-噻二唑化合物及其在治疗癌症中的用途

说明书

一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q可以是5‑甲基哒嗪‑3‑基、5‑氯哒嗪‑3‑基、6‑甲基哒嗪‑3‑基、或6‑氟哒嗪‑3‑基；R可以是氢、氟、或甲氧基；R¹可以是氢、甲氧基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；并且R²可以是甲基或乙基。该具有化学式(I)的化合物可以抑制谷氨酰胺酶，例如GLS1。

技术领域

本说明书总体上涉及经取代的1,3,4-噻二唑化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物作用于谷氨酰胺酶1酶(“GLS1”)，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防GLS1介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含这些化合物和盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制备这些化合物和盐的方法；用于制备这些化合物和盐的中间体；以及使用这些化合物和盐治疗GLS1介导的疾病、包括癌症的方法。

背景

谷氨酰胺是最丰富的血浆氨基酸并且参与许多生长促进途径。特别地，谷氨酰胺参与TCA循环中的氧化和维持细胞氧化还原平衡，并且还提供氮用于核苷酸和氨基酸合成(库睿(Curi)等，生物科学前沿(Front.Biosc.)2007,12,344-57；德巴丁斯(DeBerardinis)和程(Cheng)，癌基因(Oncogene)2010,313-324，每者通过引用以其整体结合在此)。许多癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢作为细胞代谢变化的结果，包括瓦伯格效应，其中糖酵解丙酮酸转化为乳酸而不是用于产生乙酰辅酶A(库珀诺(Koppenol)等人，自然综述(NatureReviews)2011,11,325-337，每者通过引用以其整体结合在此)。由于这种依赖于谷氨酰胺代谢的结果，这样的癌细胞对外源谷氨酰胺水平的变化敏感。此外，现有证据表明谷氨酰胺分解在某些癌症类型中起关键作用(亨斯利(Hensley)等人，临床研究期刊(J.Clin.Inves).2013,123,3678-3684，每者通过引用以其整体结合在此)，并且与已知的致癌驱动因子例如Myc相关(丹格(Dang)，癌症研究(CancerRes).2010,70,859-863，每者通过引用以其整体结合在此)。

谷氨酰胺分解代谢为谷氨酸的第一步由谷氨酰胺酶催化，谷氨酰胺酶以GLS1和GLS2这两种亚型存在，这两种亚型最初鉴定为分别在肾和肝中表达。已知肾谷氨酰胺酶(GLS1)比肝谷氨酰胺酶(GLS2)更普遍地表达，并且具有2种剪接变体，KGA和较短的GAC亚型，两者都位于线粒体中。(埃嘎迪(Elgadi)等人，生理与基因组学(Physiol.Genomics)1999,1,51-62；卡斯格(Cassago)等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)2012,109,1092-1097，每者通过引用以其整体结合在此)。GLS1表达与许多疾病类型中的肿瘤生长和恶性肿瘤相关(王(Wang)等人，癌症细胞(Cancer Cell)2010,18,207-219；范德华(van derHeuval)等人，癌症生物学与治疗(Cancer Bio.Ther.)2012,13,1185-1194，每者通过引用以其整体结合在此)因此，预期GLS1的抑制剂可用于治疗癌症，作为单一疗法或与其他抗癌剂组合。

发明内容

在一个方面，提供了一种具有化学式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Q是5-甲基哒嗪-3-基、5-氯哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基或6-氟哒嗪-3-基；

R是氢、氟或甲氧基；

R¹是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且

R²是甲基或乙基。

在另一方面，药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一方面，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。