[发明专利]涉及用于患有晚期癌症的受试者的经活化树突状细胞组合物和免疫治疗处理的方法

说明书

本公开提供了部分成熟且经活化树突状细胞，其产生与改善的临床结果、显著增加的存活时间和显著增加的至肿瘤或癌症复发所需时间相关的细胞因子/趋化因子，例如，IL‑6、IL‑8、IL‑12和/或TNFα中的一个或任何组合、和/或全部的水平。这些细胞因子的确定的阈值量可用于(i)经活化树突状细胞的免疫治疗效力试验，(ii)选择应答患者，(iii)拒绝非应答患者，以及(iv)筛选也可诱导产生阈值量的细胞因子/趋化因子的树突状细胞活化或成熟剂。

相关申请的交叉引用

本申请主张2015年9月15日提交的序列号为62/219,058的美国临时专利申请的优先权，出于所有目的将其全文并入本文。

背景技术

患有不可切除的、局部晚期的或转移性实体瘤的患者具有不良预后，几乎没有治疗选项，尤其是在标准疗法失败之后。Amato,Semin.Oncol.27:177-186,2000；Bramwell等,Cochrane Database Syst.Rev.3:Cd003293,2003；Klelger等,Ann.Oncol.25:1260-1270,2014)。近期在免疫癌症治疗中有几个有希望的进展(Ito等,Biomed.Res.Int.2015:605478,2015；West,JAMAOncol.1:115,2015)；但是，为了激发针对癌症的有效免疫应答，首先必须致敏免疫系统以攻击癌细胞。(Melero等,Nat.Rev.Cancer 15:457-472,2015)。具体地，肿瘤特异性抗原必须通过抗原呈递细胞呈递至初始T细胞，其继而诱导T细胞分化成经活化细胞毒性T细胞(CTL)。(Ito等,Biomed.Res.Int.2015:605478,2015；MacKeon等,Front.Immunol.6:243,2015)。

树突状细胞(Dendritic cells，DCs)通过抗原性化合物的摄取和随后呈递至免疫系统来专门启动适应性免疫应答。DC刺激B细胞和T细胞，并生成共刺激分子诸如细胞因子来驱动CTL增殖。(Banchereau等,Nature 392:245-252,1998)。鉴于DC诱导广泛免疫应答的能力，基于DC的免疫疗法研究在近些年迅速增长。基于DC的癌症疫苗临床试验已显示出不同程度的前景，有几个产品目前处于后期临床试验中。(Anguille等,Pharmacol.Rev.67:731-753,2015)。血液中发现的各种DC以其有效的抗原交叉呈递和其有效迁移至引流淋巴结的能力而为人所知。但是，DC构成外周血单个核细胞的不足1％，这意味着没有足够的细胞材料来生成用于启动和维持肿瘤特异性免疫的组合物。(MacKeon,Front.Immunol.6:243,2015；Anguille等,Pharmacol.Rev.67:731-753,2015)。结果，离体生成衍生自通过例如白细胞分离术(leukapheresis)为待处理受试者收集的单核细胞的DC；但是，采用其它DC类型的策略目前正在研究当中。在生成DC后，通常用抗原触发细胞并回输进患者。抗原的选择和来源，(例如，纯化的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原)。

在临床前研究中，经活化DC(aDC；-Direct)在瘤内注射后在清除来自小鼠的肿瘤方面显示出优于未成熟DC。

树突状细胞(DC)是免疫系统中专门呈递抗原的细胞，其被认为能够活化初始和记忆T细胞。越来越多的树突状细胞被离体制备以用于免疫治疗，特别是癌症的免疫治疗。制备具有最佳免疫刺激性质的树突状细胞需要理解和利用这些细胞的生物学以用于离体培养。已经描述了多种各自具有不同优点的用于培养这些细胞的方案。