[发明专利]靶向递送喷雾干燥制剂到肺

说明书

公开了含颗粒的干粉吸入制剂和使颗粒有效绕过口腔及喉部中不必要沉积的工艺。本发明实施方式的特征为惯性参数，其提供大于名义剂量80％的体外总肺剂量。制剂的实施方式包括仅含活性剂的净制剂；活性剂和缓冲液的制剂；以及含活性剂、玻璃质化和/或成壳赋形剂的制剂。还提供制备干粉制剂的方法。粉末制剂用于治疗疾病和病症，特别是呼吸疾病和病症。

发明领域

本发明涉及含颗粒的干粉吸入制剂和递送粉末制剂的工艺，其能使颗粒有效绕过口腔及喉部中的不必要沉积，从而增加体外总肺剂量(TLD)。本发明实施方式的特征为惯性参数，其提供大于名义剂量80％的体外总肺剂量(TLD)。制剂的实施方式包括仅含活性剂的净制剂；活性剂和缓冲液的制剂；以及含活性剂、缓冲液、玻璃质化和/或成壳赋形剂的制剂。还提供制备本发明干粉制剂的方法。粉末制剂用于治疗疾病和病症，特别是呼吸疾病和病症。

背景

靶向药物递送可定义为以使身体某些部分的药物浓度相对于其它部分增加的方式向患者递送药物的方法。对于经口服吸入施用的药物，可能需要改善的肺靶向，并可部分通过尽可能减少口咽(即口腔和喉部；还统称为上呼吸道或URT)中的沉积来实现。口咽中不需要的沉积能导致更高药物剂量，增加全身药物水平(对于口服生物可利用的药物)，并在一些情况中增加局部及全身副作用(例如，如吸入的皮质类固醇)。

对于具有弱口服生物利用度和体循环中所需作用位点的药物(如许多肽和蛋白)，改善药物对肺尤其是肺泡的靶向能改进全身生物利用度。药物更有效靶向肺的能力也允许从给定尺寸的粉末容器递送更大剂量(即药物浪费更少)。

口咽中的吸入粉末沉积受惯性撞击控制，沉积与惯性参数成比例，其中d_a是气体动力学直径，且Q是对象经干粉吸入器获得的容积流率。

气体动力学直径取决于颗粒的几何直径(d_g)和密度(ρ_p)，即：

对于单个颗粒，口咽中的沉积随着d_a,d_g和ρ_p减小而降低。对于多颗粒的整体，情况更复杂，因为存在大块粉末，部分作为颗粒聚集物，其必须分散成初级颗粒(primaryparticles)或细到足以能有效递送到肺的颗粒聚集物(即“可吸入聚集物”)。递送干粉气雾剂到肺取决于制剂与装置之间的相互作用。有效流化和分散干粉聚集物的能力取决于粉末中所存在颗粒间粘合力与干粉吸入器所产生的流体动力(如拖曳力和升力)之比。在小于60％的相对湿度下，颗粒间粘合力由范德华相互作用主导。

对于刚性球体，范德华力(F_vdw)与d_g和哈梅克常数(A)成正比，与分隔距离(r)的平方成反比，即：

相比之下，拖曳力和升力与成比例。随着d_g减小到有效递送入肺所需的尺寸(如d_g＝1-5μm)，粘合力通常大于流体动力导致分散较差的粉末。

颗粒工程化策略可用于通过控制颗粒表面组成和形态来尽可能减少颗粒间粘合力。在此方面，喷雾干燥是一种从下到上的(bottom-up)制造工艺，其能生成微米尺寸颗粒，控制颗粒表面组成和粉体学性质，例如尺寸、密度、孔隙率和表面粗糙度(如褶皱)。

喷雾干燥蛋白如胰岛素可采用具有高度褶皱的波纹(即葡萄干样)颗粒形态，只要其能迅速干燥。形成波纹的突起称为微凸体，通常具有小曲率半径(<0.1μm)。平均范德华力强烈依赖于颗粒表面结构，即微凸体的尺寸分布和其表面密度。为计算有高表面粗糙密度的波纹状颗粒的范德华力，不建议使用等式2中的d_g，而使用由微凸体直径给出的有效直径(d_eff)。这些情况下，范德华力可能比微米尺寸实心球体观察到的低几个数量级。