[发明专利]用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方

说明书

本发明涉及药物组合物、经干燥粉末及其制备方法。本发明因此涉及包含左西孟旦的药物组合物，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本发明的溶液在生理pH(pH 7.4)下具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本发明的组合物喷雾干燥或冻干以获得非常稳定的经干燥粉末，且粉末在水或水性溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(‑)‑[[4‑(1,4,5,6‑四氢‑4‑甲基‑6‑氧代‑3‑哒嗪‑基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。

技术领域

本发明涉及用于药物用途的包含左西孟旦的改善的配方，且具体来说涉及用于以输注液或注射液或者输注浓缩液形式进行静脉给药的包含左西孟旦的配方。本发明因此涉及其中左西孟旦是以增溶的形式存在的包含左西孟旦的药物组合物以及此类配方在医学领域中的使用。所述配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本发明的溶液在生理pH(pH 7.4)下还具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本发明的组合物进行喷雾干燥或冻干以获得经干燥粉末，所述经干燥粉末非常稳定且所述粉末在水或另一合适的溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(-)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。因此，本发明还涉及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭(ADHF) 的方法中的药物组合物。

背景技术

许多药理活性物质以及左西孟旦(Levosimendan)及/或其活性代谢物OR-1896及/或OR-1855(所述代谢物还阐述在WO 2005/107756中)是亲脂性的，即仅具有非常小的或极小的水溶性。左西孟旦的水溶性差会在配制中造成大量困难，尤其是当需要无菌及能够容易管理的均质水溶液时。因此，左西孟旦溶液的制造涉及到由左西孟旦对化学影响及物理影响的敏感性造成的许多问题。举例来说，溶液中的左西孟旦对化学降解敏感从而限制了溶液的贮存寿命，且可能生成不期望的降解产物。

作为[[4-(l,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈的(-)-对映体 (enantiomer)的左西孟旦及其制备方法阐述在EP 565546Bl及WO 97/35841中。左西孟旦在治疗心力衰竭中非常有效，且与肌钙蛋白相结合而具有显著的钙依赖性(calciumdependent)。左西孟旦在室温下为结晶粉末，且具有6.26的pKa。在室温下在生理pH 为7.4时，左西孟旦在磷酸盐缓冲剂中的溶解度为0.4mg/ml。在pH值为2时，溶解度低至0.02mg/ml。左西孟旦在处于生理pH下的水溶液中不稳定，且遭受水解分解。因此，左西孟旦很难溶于水中，而是容易从水溶液中沉淀。静脉溶液的沉淀极其危险，这是因为颗粒材料可能堵塞血管。

当前商用配方(心得适(Simdax))(还参见EP 1 210 085 Bl)是基于使用无水乙醇及聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)作为溶剂。并且在pH为近似3时，还使用无水柠檬酸来实现每毫升为2.5mg左西孟旦的浓度。根据EP 1 210 085Bl，其他溶解度增强剂还包括例如丙二醇、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮)及亚油酸或甘油单月桂酸酯等共溶剂。

在EP 1 210 085 Bl中，出于化学稳定性原因在pH为近似3时选择利用有机溶剂方式。然而，乙醇是强细胞毒素，且出于若干原因而在对人类进行治疗时应当避免。

CN 1470238 A公开其中左西孟旦在水中的溶解度已通过使用羟基丙基-β-环糊精而得到提高的基于水的左西孟旦的制备。

CN 1839842 A公开含有左西孟旦以及作为溶解度增强剂的索鲁托尔(solutol)HS15 (聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)的药物组合物。

CN 1626085 A公开一种其中可使用β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或3-羟丙基β-环糊精作为增溶剂的药物左西孟旦组合物的制备工艺。

CN 101411708 A公开含有左西孟旦及用作增溶试剂的羟丙基-β-环糊精的药物组合物。