[发明专利]抗-因子D抗体制剂

说明书

本文公开了包含单克隆抗‑因子D抗体的药物制剂及其制备和用于治疗补体相关性眼病的用途。所述制剂包括抗‑因子D抗体(包括lampalizumab)的冻干前制剂、冻干制剂和重构的稳定液体制剂。

序列表

本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且该序列表通过引用整体结合于此。所述ASCII副本创建于2016年10月5日，名称为GNE-0419-WO_SL.txt并且大小为66,252字节。

发明领域

本发明涉及抗-因子D抗体制剂。特别地，本发明涉及抗-因子D抗体的冻干前(pre-lyophilized)制剂、冻干制剂和重构的稳定液体制剂，其适用于玻璃体内施用。

发明背景

年龄相关性黄斑变性(AMD)

补体系统在免疫复合物的清除和对传染剂、外部抗原、病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫反应方面发挥中心作用。然而，补体也参与病理炎症和自体免疫病。因此，抑制过度的或不受控的补体级联激活可以为患有此种疾病和病症的患者提供临床益处。

补体系统包括三种不同的激活途径，其被指定为经典途径、结合甘露糖的凝集素途径和备选途径(V.M.Holers In Clinical Immunology：Principles and Practice，ed.R.R.Rich，Mosby Press；1996，363-391)。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物而激活。结合甘露糖的凝集素(MBL)途径通过MBL结合病原体上的糖类结构而引发，导致切割C2和C4以形成活性C2a、C2b、C4a和C4b的MBL蛋白酶(MASP)的活化。备选途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，和某些生物聚合材料)上的沉积和活化而激活。补体途径的激活产生补体蛋白质的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其介导涉及白细胞趋化性、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞的激活、血管通透性、细胞溶解和组织损伤的炎性活动。

因子D是对于备选补体途径的激活必要的高度特异性的丝氨酸蛋白酶。其切割与C3b结合的因子B，产生作为备选途径C3/C5转化酶的活性组分的C3b/Bb酶。因子D可以作为合适的抑制靶标，因为其在人中的血浆浓度非常低(1.8μg/ml)，并且已经证明其是激活备选补体途径的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.(1978)J.Exp.Med.148：1498-1510；J.E.Volanakis等人(1985)New Eng.J.Med.312：395-401)。

已经证明，在动物模型中以及在离体研究中，补体激活的下调在治疗若干疾病适应证方面是有效的，所述疾病适应证例如是系统性红斑狼疮和肾小球肾炎、类风湿性关节炎、心肺转流术(cardiopulmonary bypass)和血液透析、器官移植中的超急性排斥、心肌梗塞、再灌注损伤和成人呼吸窘迫综合征。另外，其它炎性病症和自体免疫/免疫复合物疾病也与补体激活密切相关，所述疾病包括热损伤、严重哮喘、过敏性休克、肠炎、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多发性硬化、重症肌无力、膜性增生性肾小球肾炎和舍格伦综合征。