[发明专利][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物

说明书

本发明涉及作为磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制剂的具有化学式(1)的新颖的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑基衍生物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及PDE2的障碍(如神经和精神障碍)的用途。

技术领域

本发明涉及作为磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制剂的新颖的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基衍生物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及PDE2的障碍(如神经和精神障碍)的用途。

背景技术

磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特性细分为11个不同的家族。这些酶经代谢使广泛出现的细胞内第二信使3′,5′-环腺苷酸(cAMP)和3′,5′-环鸟苷酸(cGMP)失活。这两种信使调节多种多样的生物过程，包括促炎症介质产生和作用、离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生成、糖原分解、和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这一工作，这进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后参与急性突触传递调节以及神经元分化和存活的蛋白质的磷酸化。cAMP和cGMP的细胞内浓度受到环化酶生物合成速率和PDE降解速率的严格调节。PDE是通过3′-酯键的催化水解使cAMP和cGMP失活的水解酶，形成了失活的5′-单磷酸(方案A)。

方案A

在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：i)cAMP-特异性PDE，该cAMP-特异性PDE包括PDE4、7和8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6和9；和iii)双底物PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。

此外，在整个生物体(包括中枢神经系统)中，PDE是差异表达的。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理学功能。选择性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以显示具体的治疗活性，更小的副作用，或者两者兼有。

磷酸二酯酶2A(PDE2A)通过降解cAMP和cGMP(通过将生物相关的第二信使cAMP和cGMP分别水解成不发出信号的AMP和GMP)使赖于其介导的环核苷酸信号转导的细胞内信号传导机制失活。已知这种信号传导途径在参与诱导突触可塑性的基因的调节中发挥作用。

因此，PDE2的药理学抑制引起突触可塑性水平的增加(学习和记忆的基本相关)，表明PDE2A调节可以是用于减轻遭受以下障碍的人类中可见的认知缺陷的靶标，像例如：精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病和其他与认知功能障碍相关的CNS障碍。

相对于外周组织，磷酸二酯酶2A(PDE2A)在脑中更丰富地表达。在边缘系统中(同形皮质、海马体、扁桃体、松果体缰、基底核)PDE2的高表达表明PDE2可以调节情绪、感知、专注、学习和记忆中涉及的神经元信号传导。此外，PDE2在伏隔核、嗅球、嗅结节和扁桃体中表达，支持了PDE2也可能参与焦虑和抑郁症的说法。(参见例如，Lakics,V.等人，(2010)，Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brainand peripheral tissues.[人脑和外周组织中磷酸二酯酶mRNA分布的定量比较]，Neuropharmacol.[神经药理学]，59,367-374)。

此外，已经显示出PDE2抑制剂在减少氧化应激诱导的焦虑方面是有益的，支持了它们在涉及氧化应激的神经精神障碍和神经退行性障碍的焦虑治疗中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。