[发明专利]1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物

说明书

本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐和/或药学上可接受的溶剂化物，其制备方法及其用途，特别是其治疗用途，主要是用于治疗与内源性大麻素系统的活动过度相关的疾病的用途。

技术领域

本发明涉及化合物1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物，其合成方法及其用途，特别是其治疗用途，尤其是用于治疗与内源性大麻素系统活动过度相关的病症，以及其用于纯美学目的，尤其是用于减肥的用途。

背景技术

内源性大麻素系统(SEC)是一种复杂的系统，其包含大麻素受体、其内源性配体(即，内源性大麻素AEA和2-AG，更通常地分别被称为花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和2-花生四烯酰甘油)和多种代谢酶，所述代谢酶催化内源性大麻素的形成和降解。目前公认内源性大麻素是由膜脂质前体“按需”生成的，并且它们的生物学作用更特别地通过两种具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(即，CB1和/或CB2受体)传递。

后者存在于人体的许多器官和组织中：事实上，除了大脑和免疫系统(在其中它们的表达占主导地位)以外，尤其是在肠(Di Carlo等人，2003)、膀胱(Pertwee，2001)、脂肪组织(Cota等人，2003)、肝脏(Osei-Hyiaman等人，2005)、睾丸(Gye等人，2001)、子宫(Das等人1995)、视网膜(Buckley等人，1998)、血管内皮(Liu等人，2003)和肌肉中鉴定出了CB1和CB2受体。

由于它们在组织中广泛存在，这些受体涉及许多生物学功能的调节，也涉及各种病理生理学过程。事实上，已经在多种病理中观察到由于内源性大麻素CB1和/或CB2受体或代谢内源性大麻素和/或参与内源性大麻素合成通路的酶的表达改变而导致的内源性大麻素系统的失调。在这些当中，肥胖和相关的代谢紊乱、糖尿病及其并发症、肝脏、肾脏和心血管疾病、骨质疏松症、癌症和生育问题与内源性大麻素系统的活动过度有关，而炎性肠病和精神和神经退行性疾病与所述系统的活动不足有关(Di Marzo，2008；Izzo等人，2010；Pacher等人，2013；Maccarone等人，2015)。

对于肥胖症，已经清楚地证实，内源性大麻素系统的超活化导致食欲的刺激，从而促进体重增加，同时改变代谢参数如血液胰岛素、胰岛素抵抗、血糖、血脂等(RavinetTrillou C.等人，2003；Di Marzo和Matias，2005；Despres和Lemieux，2006)。

因此，已经开发并在科学文献中全面描述了不同的治疗策略，所述治疗策略旨在通过直接作用于该系统的介质(即CB1和/或CB2受体)，来纠正这种内源性大麻素系统失调。

例如，已经显示，使用CB1受体激动剂活化内源性大麻素系统可以诱导食管暂时松弛，从而治疗胃食管反流(Beaumont等人，2009；Lehman等人，2002)，并且还可以改善与肠疾病(如肠易激综合征或胃溃疡)有关的症状，同时尤其作用于胃肠动力和炎症(Izzo等人，2001；Izzo等人，1999；Massa等人，2004)。

已经显示，使用拮抗CB1受体的作用的化合物(如利莫那班)有效治疗肥胖症和代谢综合征，其不仅通过在中枢神经系统作用于食物摄取，而且通过在外周神经系统作用于高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖症和血脂异常，从而也能够降低相关的心血管风险(Ravinet Trillou C.等人，2003；Tam等人，2010；Tam等人，2012)。

在糖尿病及其并发症(肾病、肾小管病)(Jourdan等人，2014)，和纤维化的发生，特别是肝纤维化和肾纤维化(Teixeira-Clerc等人，2006)的情况下，也已经观察到针对CB1受体的拮抗作用的有益作用。

因此，大麻素受体(特别是CB1受体)的激动剂和拮抗剂对于涉及内源性大麻素系统失调的疾病具有重大的治疗意义。