[发明专利]Fosnetupitant的晶型

说明书

本发明提供式(I)的fosnetupitant的氯化物单盐酸盐的晶型、制备该晶型和使用该晶型的药物剂型的方法。

发明领域

本发明涉及Fosnetupitant的晶型，特别是fosnetupitant的氯化物单盐酸盐(chloride monohydrochloride salt)。本发明还涉及制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。

发明背景

多晶现象是指化合物在固态中呈至少两种晶体排列的能力。在制药业，活性药物成分(API)的多晶形式是有重大意义的，因为它可影响药物的溶解度和生物利用度。多晶现象的研究还有助于降低大规模生产期间问题的风险和费用。

Fosnetupitant是用于治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐的一种神经激肽-1(“NK-1”)拮抗剂，正在Helsinn Healthcare SA，Lugano/Pazzallo Switzerland研发之中。该化合物在化学上称为4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓，并具有呈其酸性/游离碱形式的化合物结构：

所述氯化物单盐酸盐及其制备方法描述于WO 2013/082102。该盐的化学结构报告如下：

对于以商业可接受的产量、尤其以高纯度晶型制备该分子是有挑战性的。用于产品制备的溶剂提出特别挑战。先前的技术方法通过蒸发技术除去这些溶剂，该技术由于过热可降解fosnetupitant。

因此，本发明的目标是提供纯度、稳定性和制备便利性改进的Fosnetupitant的新晶型。

本发明的另一个目标是提供用于制备这些晶型的方法。

还有另一个目标是提供使用这些新晶型的药物剂型，包括制备这类药物剂型的方法。

再有一个目标是提供用于分离和纯化fosnetupitant而不降解产品的改进方法。

发明概述

本发明涉及fosnetupitant的氯化物单盐酸盐的晶型、制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。

一方面，本发明提供(4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢(fosnetupitant)的氯化物盐酸盐的晶型，其是I型(“I型fosnetupitant”)，包含小于1.0或0.5wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于1.0或0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(奈妥匹坦)。I型可通过本文更详细描述的XRPD图案或本文所述任何其它表征方法表征。更进一步的实施方案涉及如本文更详细描述的II型和III型fosnetupitant和制备这些晶型的方法。

本发明的前述和其它的目标、特征和优势从本发明的优选实施方案的以下更具体的描述来看将是显而易见的。

附图简述

本专利申请文件含有至少一个彩色绘制图。在经申请并支付相应费用时，将由专利局提供带彩色图的本专利申请的副本。

图1是按照实施例1所述方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2是按照实施例1所述方法得到的I型的拉曼光谱(Raman spectrum)。