[发明专利]一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的稠合嘧啶化合物，以及它们的制备和用途。具体地，本发明公开了如式(I)所示的稠合嘧啶化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物，以及含有它们的药物组合物及其用途。本发明公开的稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物对蛋白激酶具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途。

背景技术

蛋白质酪氨酸激酶在细胞调控中发挥着重要作用，并且在癌细胞或自身免疫性疾病中已观察到其异常表达或突变。蛋白质酪氨酸激酶是催化将磷酸基团从ATP运输至位于蛋白质底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶功能以传输细胞信号。生长因子与其受体之间的相互作用通常控制细胞生长，但是由受体中任何一种的突变或过表达引起的异常信号转导常常诱发多种癌症或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对EGFR的分子靶向药物，主要通过与ATP竞争性结合位于细胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域结合位点，阻断信号向细胞内的进一步传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。目前厄洛替尼、吉非替尼等EGFR-TKI已广泛用于临床。虽然，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制剂针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)取得了令人瞩目的疗效，但是随后发现现有EGFR-TKI在治疗NSCLC时会出现原发性耐药或继发性耐药，所以，治疗晚期NSCLC面临着新的挑战，需要我们继而开展新的探索，寻找新的对策。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)是酪氨酸激酶TEC家族中的成员，并且在B细胞活化和细胞传导中发挥重要作用。BTK在连接B细胞表面上的B细胞受体刺激物与下游细胞中的响应物的B细胞信号发生途径中发挥不可或缺的作用。此外，已知BTK是B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂。因此，抑制BTK可以是阻断B细胞介导性疾病过程的治疗方法。例如，异常信号发生可诱导失调的B细胞增殖和分化，从而导致所有种类的淋巴瘤，包括各种急性或慢性淋巴性白血病；并且可导致自身抗体的形成，从而引起炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介导性疾病。

同时，T细胞通过活化细胞间的各种激酶(例如Janus激酶)在传递信号中发挥作用，所述信号由抗原呈递细胞通过细胞表面上的T细胞受体传送至下游效应物。此时，它们分泌各种白介素或干扰素-γ以活化各种白细胞以及B细胞。参与T细胞信号转导的蛋白激酶为Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、IL-2诱导型T细胞激酶(ITK)和TEC家族激酶(例如静息淋巴细胞激酶，Resting Lymphocyte Kinase，RLK)。JAK3抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病的并发症、癌症、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔兹海默病、白血病和其中免疫抑制有利的其他适应症(例如器官移植或异种移植)。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述化合物具有蛋白激酶抑制活性，具有更好的药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用以下技术方案：

在一方面，本发明涉及一种式(I)的稠合嘧啶化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂化合物：

其中，