[发明专利]3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑‑4‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：步骤一、以式I所示的氟代乙酰卤衍生物与二甲胺基乙烯基甲基酮缩合反应，生成式II所示的3‑二甲胺基亚甲基‑1,1‑二氟代‑2,4‑戊二酮衍生物；步骤二、以所述式II所示的3‑二甲胺基亚甲基‑1,1‑二氟代‑2,4‑戊二酮衍生物与甲基肼关环反应，生成式III所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基‑4‑乙酰基吡唑衍生物；步骤三、以所述式III所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基‑4‑乙酰基吡唑衍生物在碱性条件下氧化，再酸化，生成式IV所示的3‑氟代烷基‑1‑甲基吡唑‑4‑羧酸。本发明的制备方法反应路线较短，原料成本较低，各步骤反应收率高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的产业化合成方法。

背景技术

目前，全球氟化工产品(包括无机氟)总量约为250万吨，销售额逾210亿美元。近五年来，全球氟化工产品的年平均增长率达3.5％。无机氟化物产品有近百种，总量约100万吨，销售额约20亿美元，一半以上用于电子化学品、光学材料、催化剂等；含氟精细化学品有数千种，销售额约150亿美元，约占氟化工产品的70％。其中，含氟农药的发展更是非常迅速，通过对活性，结构和作用机制的研究，多个重量级的含氟氮杂环类杀菌产品被开发出来。

在这些含氟氮杂环化合物中，3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸是重要的中间体。例如：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS：176969-34-9)是一个重要的农药中间体。在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色，比如：拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺(Bixafen)，巴斯夫推出的新品杀菌剂氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)，先正达推出的吡唑萘菌胺(Isopyrazam)、氟唑环菌胺(Sedaxane)等。

由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究，现有的制备方法可以归结为以下几类：

一、二氟乙酸乙酯克莱森缩合的方法。是目前工业上大规模生产所采用的方法，在巴斯夫公司(BASF)的专利文献WO2009106619中被公开。其工艺流程为：从二氟乙酸乙酯出发，经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯缩合得到4,4-二氟-2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，与甲基肼关环后生成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)，经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(DFPA)。其中，二氟乙酸乙酯的来源有不同的专利报道，有的是从四氟乙烯单体出发，经过四氟乙醚中间体，两步合成二氟乙酸乙酯。还有的以二氯乙酸乙酯为原料，用氟化钾将氯原子转化成氟原子。该路线采用的是经典的合成方法学，具有收率较高，生产稳定的特点，缺点是路线较长，产生的废气、废水、固体废弃物较多。

二，二甲氨基丙烯酸乙酯法。在拜耳公司(Bayer)的专利文献WO2009043444中被公开，另外，将二甲氨基用环己基氨基代替的类似方法在巴斯夫公司(BASF)的专利文献WO2009133178中被公开。此类方法的工艺流程为：将二氟乙酰氟气体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中间体直接与甲基肼关环生成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)，经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(DFPA)。其中，二氟乙酰氟气体通过四氟乙醚的高温裂解得到。该路线设计巧妙，具有步骤短，收率高的特点。但是，二甲氨基丙烯酸乙酯的合成成本偏高。