[发明专利]用于治疗与ETBR激活相关的癌症的组合物和方法

说明书

本说明书提供了用于治疗ETBR相关癌症的组合物和方法。在某些方面，本说明书提供了递送系统，其用于ETBR拮抗剂、半胱天冬酶‑8抑制剂或其组合的至少一种、任选地包括ETAR拮抗剂、抗PD‑1抗体、bRAF抑制剂、烟酰胺或其组合的受控全身释放。所述组合物可用于治疗某些癌症，包括例如乳腺癌，恶性黑素瘤，鳞状细胞癌，胶质母细胞瘤以及其他癌症。此外，本说明书提供了递送系统，其用于可用于治疗已扩散至脑的癌症的ETBR拮抗剂、半胱天冬酶‑8抑制剂或其组合的至少一种、任选地包括ETAR拮抗剂、抗PD‑1抗体、bRAF中抑制剂、烟酰胺或其组合的至少一种的受控释放至中枢神经系统。

相关申请/专利的交叉引用

本申请要求于2015年8月3日提交的标题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORTREATING CANCERS ASSOCIATED WITH ETBR ACTIVATION”的美国临时申请系列号62/200,181的优先权，其全部内容为了所有目的通过引用整体并入本文。

通过引用并入

根据37C.F.R.§1.52(e)(5)，将包含在使用Patent-In 3.5和Checker 4.4.0于2016年8月2日创建的大小为649B的名为1514985_101WO2_Sequence_Listing_ST25.txt的电子文件中的序列信息的全部内容通过引用并入本文。

背景

1.发明领域。

本公开内容涉及用于治疗癌症的受控递送治疗系统，治疗癌症的方法以及诊断性筛选方法。具体而言，本文描述了用于施用针对癌症例如恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤和其他类型的癌症的治疗的组合物和方法。

2.背景信息。

据估计，2015年将有超过160万新的癌症病例被诊断出来¹。美国癌症协会估计，2015年将有252,310例新的黑素瘤病例被诊断出来²。黑素瘤死亡人数目前在美国为9,940人并且在全世界为超过65,000人¹。

恶性黑素瘤是黑素细胞的癌变增殖，黑素细胞是表皮的色素产生细胞。目前的统计数据表明，在2015年，每40名美国白种人中就有一人会在其一生中发展黑素瘤¹。据估计，在美国确诊的新发高级侵润性黑素瘤病例将有73,870人，目前五年存活率只有16.6％³。此外，对于转移性疾病患者，超过40％的患者在两年内会有脑部受累，其中位生存期仅为3-4个月^7,8。

恶性黑素瘤的主要治疗方法是手术切除和辐射，一年内复发率为50％，并且可能存在放射后认知功能障碍⁹。厚度超过0.76mm的恶性黑素瘤具有显著转移风险。然而，目前的黑素瘤治疗仅适用于晚期疾病。例如，目前在美国和欧洲患有黑素瘤的约170万人中，目前只有20％或大约340,000人是治疗的候选人²。许多患者对分子靶向治疗或新的免疫治疗均无反应^5,6。目前批准的药物的耐药性发展也很常见⁴。

内皮素B受体(ETBR)途径在黑素瘤的转移性扩散中起着重要作用，因此可作为潜在的治疗靶点。例如，目前的黑素瘤药物靶点RAF和MEK激酶被ETBR激活¹⁰。内皮素B受体是一种7跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。它在正常黑素细胞中以低水平表达，但在黑素瘤的发展和进展过程中被大量上调¹⁰。内皮素-1(ET-1)和内皮素-3(ET-3)是激活ETBR的配体。ET-1激活ETBR导致黑素瘤细胞增殖、转移并产生自身血液供应^17,24。

鳞状细胞癌(SCC)可以影响皮肤、舌头和食道。鳞状细胞癌也与ETBR表达有关。例如，在鳞状细胞肿瘤中高水平的ETBR表达是不良预后的指标。ETBR和ETAR拮抗剂在临床前研究中已显示出治疗SCC的功效。因此，ETBR也是SCC的潜在治疗目标。