[发明专利]用于治疗与ETBR激活相关的癌症的组合物和方法

权利要求书

1.(a)内皮素B受体(ETBR)拮抗剂和(b)抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD1)抗体在制备用于治疗ETBR相关性转移性脑癌的治疗性共施用组合物中的用途，其中该组合物对于治疗或改善ETBR相关性转移性脑癌的症状是有效的，并且所述ETBR相关性转移性脑癌是转移性黑素瘤脑癌，其中所述治疗性共施用组合物包含：

(a)内皮素B受体(ETBR)拮抗剂；

(b)抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD1)抗体；

和药学上可接受的载体；

其中(a)和(b)各自是单独的剂型。

2.权利要求1的用途，其中所述抗PD1抗体选自Nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab及其组合。

3.权利要求1或2的用途，其中所述ETBR拮抗剂选自(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-(1-甲氧基羰基吲哚-3-基)丙酰基]-[(2S)-2-[[(2R，6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]氨基]-4,4-二甲基戊酰基]氨基]己酸酯(BQ788)、(2R)-2-[[(2R)-3-(2-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-[[(2S)-2-[[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]己酸(BQ-017)、(2R，3R，4S)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2,6-二乙基苯胺基)-2-氧代乙基]-2-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸或(2R-(2α，3β，4α)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(2,6-二乙基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-丙氧基苯基)-3-吡咯烷羧酸(A192621)及其组合。

4.权利要求3的用途，其中ETBR拮抗剂的剂量是0.1μg至5000μg。

5.权利要求3的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自大豆油、二甲基亚砜(DMSO)、和Aegis Hydrogel^TM。

6.权利要求3的用途，其中所述药学上可接受的载体选自固体脂质纳米颗粒、脂质体和生物相容性聚合物。

7.(a)内皮素B受体(ETBR)拮抗剂和(b)抗程序性细胞死亡蛋白1(抗PD1)抗体在制备用于治疗ETBR相关性转移性脑癌的控释皮下或肌内共施用剂量制剂中的用途，其中该制剂对于治疗或改善ETBR相关性转移性脑癌的症状是有效的，并且所述ETBR相关性转移性脑癌是转移性黑素瘤脑癌，其中所述控释皮下或肌内共施用剂量制剂包含在生物相容性递送系统中的活性成分的均匀分散体，其中所述活性成分包括：

(a)ETBR拮抗剂；和

(b)抗PD1抗体，

其中在共施用后，(a)和(b)的活性成分从制剂缓慢和同时释放到体循环中。

8.权利要求7的用途，其中：

抗PD1抗体选自Nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab及其组合；

ETBR拮抗剂选自BQ788、BQ-017、A192621及其组合。

9.权利要求7或8的用途，其中所述生物相容性递送系统选自：

生物相容性聚合物，其选自：聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚己内酯，聚碳酸酯，聚酯酰胺，聚酐，聚氨基酸，聚原酸酯，聚氰基丙烯酸酯，聚对二氧环己酮，聚亚烷基草酸酯，生物可降解的聚氨酯，其共混物和共聚物；

脂质体制剂，其选自：磷脂酰乙醇胺(PE)，部分不饱和的磷脂酰胆碱(PC)，完全不饱和的PC、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)，部分不饱和的PG，胆固醇和DSPE-PEG2000；

DMSO溶液；

固体脂质纳米颗粒制剂，其选自：甘油三酯，巴西棕榈蜡，蜂蜡，鲸蜡醇，乳化蜡，胆固醇，胆固醇丁酸酯和聚乙二醇(PEG)衍生物；及

它们的组合。