[发明专利]用于丙泊酚的递送系统

说明书

本发明涉及适合于静脉内递送丙泊酚的新颖的可稀释的递送系统和丙泊酚微乳剂。

技术领域

本发明涉及适合于静脉内递送丙泊酚(propofol)的新颖的可稀释的递送系统。

发明背景

丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚，C₁₂H₁₈O)是用于静脉内麻醉诱导以及通过输注施用用于麻醉维持的剂两者的广泛使用的药物。由于丙泊酚的多种优点，丙泊酚大众性(Propofolpopularity)已经被获得。在丙泊酚提供的这些积极的性质中的是，由于其在体内低的累积趋向(由于其短的半衰期而造成的高的清除率和相对快速的消除)的其迅速起效和短的作用持续时间，组合有从麻醉中平稳且优良地出来，具有术后恶心和呕吐的低发生率。从丙泊酚麻醉恢复具有最小副作用的事实已经将其用途从仅麻醉药扩展到重症监护病房、门诊程序和生命支持系统上的成年人中使用的镇静催眠剂。

丙泊酚是具有几乎零的水溶解度(150μg/L)的亲脂性油，并且因此以乳剂制剂被静脉内地(IV)施用。丙泊酚注射制剂的开发一直是极大的挑战。第一次临床试验于1977年在欧洲进行，使用用Cremophor EL和乙醇配制的1wt％和2wt％丙泊酚制品。此制剂已经示出高的过敏性反应发生率，造成丙泊酚从进一步开发中撤出。其后，进行了许多尝试以开发具有最小的副作用和适当的麻醉概况(anesthetic profile)的制剂，同时保持制剂的物理和化学稳定性。最终，水包油(基于脂质的)丙泊酚乳剂被开发并于1983年在欧洲并且于1984年在美国针对临床试验中的人类使用被评估。此制剂于1986年在英国和新西兰并且于1989年在美国投放市场。在1999年，基于一般性脂质的乳剂也被引入美国市场。尽管FDA和欧洲批准了那些乳剂，但报告了若干主要缺陷：物理乳剂不稳定性、注射后的疼痛、高脂血症(由于相对高的脂质含量)以及增加微生物污染的可能性，导致血液败血症并发症以及甚至死亡。此外，丙泊酚对氧化的敏感性和是用于细菌增殖的底物的乳剂的组合物通常要求复杂的生产程序并且施加对储存条件的限制和打开乳剂小瓶之后使用的限制。此外，乳剂的不稳定性可能在时间内造成形成大的液滴(超过500nm)，这将患者置于危险中，因为融合的滴剂太大以致不能通过血液毛细血管而不造成栓子(emboli)；大的脂肪球(fatglobule)形成也是极其危险的，因为它可能在患者的器官例如肺、脾和肝中保持相对较长，造成器官毒性。

与静脉内地施用的通常是带电荷的分子的大多数化合物相反，丙泊酚是不带电的，并且因此不能作为含水盐被施用。丙泊酚的高的亲脂性和有限的混溶性(150μg/升)已经迫使其制剂是基于脂质的乳剂，所述乳剂包含大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油。尽管解决了丙泊酚的溶解度问题，但是大量不合意的性质已经归因于此大的液滴乳剂系统。该制剂在IV注射期间已经呈现严重的过敏反应、物理不稳定性和大量疼痛。在其中丙泊酚用于长期施用的重症监护病房中，发展成高脂血症的可能性是明显的。此并发症已经被命名为“丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome)”，并且常常可能导致致命的代谢紊乱。此外，由于脂质制剂在制造期间或其使用之前的整个制备中与微生物学污染相关，所以脂质制剂已经示出菌血症的高风险。未能克服微生物生长的可能性已导致患者发展成高烧、感染、败血症以及甚至死亡的风险。与可选择的诱导麻醉剂相比，丙泊酚乳剂制造的高成本，以及在从打开开始的6小时内使用丙泊酚的要求，已经造成许多丙泊酚制剂制造商抓住生产。

由于其性质，丙泊酚制剂向物理和胶体化学科学家提出重大挑战。丙泊酚的不合意的特征中的某些是制剂依赖性的。因此，开发新的制剂存在明显的兴趣，该新的制剂将具有最小的副作用和不合意的性质，然而将保留丙泊酚的有益的动力学概况和其合意的麻醉效果。