[发明专利]用于治疗HCV的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含抗HCV化合物的固体药物组合物以及使用该组合物治疗HCV感染的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中的肝炎病毒属(Hepacivirus)的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有正链RNA基因组，该正链RNA基因组在单一的、不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。该可读框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染与进行性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林(ribavirin)进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，而且通常无法从体内完全消除病毒，因此仍然存在疗效和耐受性的实质限制。因此，存在对于治疗HCV感染的新型药物的需要。

详细说明

本发明的特征在于可用于治疗HCV的固体药物组合物。这些固体药物组合物包含：

(1)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物，和

(2)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物。

化合物1是有效的HCV蛋白酶抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0070416中，其通过引用以其全部内容结合在此。化合物2是有效的NS5A抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0220562中，其通过引用以其全部内容结合在此。

在一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。然后，将这些固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以形成含有化合物1和化合物2两者的固体药物组合物。

在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成第一层片剂；并且同样将包含化合物2的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成相同片剂的第二层。

在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。

在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。

在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。

在又另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以提供含有化合物1和化合物2两者的固体药物剂型。

在仍另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成片剂。

在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物包含：

(1)化合物1或其药学上可接受的盐，其被配制成第一无定形固体分散物，其中该第一无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂；以及

(2)化合物2或其药学上可接受的盐，其被配制成第二无定形固体分散物，其中该第二无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂。

在又另一个实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：