[发明专利]从乙醛酸制备内酰胺的方法

说明书

用于合成内酰胺的方法，所述内酰胺适用于抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。

本申请要求于2015年8月20日提交的EP 15181849.9的优先权，其出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于合成内酰胺的方法。内酰胺适用于抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。

背景技术

WO 2007/085042和WO 2004/016588公开了用于抗微生物益处的内酰胺和关于其合成的步骤。

Scheffold等(Helv.Chem.Acta,1967,No.79pp.798-808)也描述了用于合成内酯和内酰胺的方法。

尽管有着这些方法，但仍需要用于合成内酰胺的方法。特别是，由于内酰胺在抗微生物组合物中的有用性，因此需要改进的合成方法以促进商业规模的内酰胺的生产。

发明内容

本发明涉及改进的用于抗微生物组合物中的内酰胺的合成方法。

在第一方面，本发明可以提供用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合；

(b)用有机酸处理步骤(a)的产物以实现脱水；

(c)使步骤(b)的产物与氨或伯胺或其盐反应以提供内酰胺。

应理解，起始材料、产物和试剂可以(在适当的情况下)以其盐、水合物和溶剂的形式使用。合适地，乙醛酸以乙醛酸一水合物提供。

步骤(a)是羟醛缩合。换句话说，它是两个含羰基的化合物(丙酮引发剂和乙醛酸)生成β-羟基羰基化合物，然后β-羟基羰基化合物脱水得到α,β-不饱和羰基化合物的反应。它可以被认为是羟醛加成，然后脱水。

在步骤(a)的反应中，该α,β-不饱和羰基化合物(产物[A])然后可以进行如下所示环化反应以得到内酯(产物[B])(取代基是出于清楚而选择，而不是作为限制)。

应理解，[A]与[B]的比率将取决于反应条件，但通常获得混合物([A]作为主要产物，而[B]作为次要产物)。当然，[A]和[B]两者可以被单独使用。

现有技术的方法在随后的步骤中仅使用[B](次要产物)。本发明人已经发现没有必要分离[A]和[B]以合成内酰胺。相反，发明人已经发现通过使用如所要求保护的步骤(b)，可以使用[A]和[B]两者而不进行分离。

步骤(a)可以是酸催化的。换句话说，步骤(a)可以是在酸(例如磷酸(H₃PO₄)或其酸酐(例如P₂O₅))的存在下在丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合。

如本文所用的术语丙酮引发剂指具有丙酮部分的化合物。它可以是被取代的。合适地，丙酮引发剂是式Ia的化合物：

其中R₂、R₄和R₅是如本文对式I和II所定义的，或本文所定义的任何子集。

例如，R₂可以是芳基或芳烷基。优选地，R₂是任选地取代的苯基，例如未取代的苯基或单取代的苯基。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，R₂可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。

优选地，R₄是H。优选地，R₅是H。