[发明专利]氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐

说明书

本发明提供四氢吡喃基甲基氨基嘧啶酰胺，例如(4‑((3R,4R)‑3‑甲氧基四氢吡喃‑4‑基氨基)哌啶‑1‑基)(5‑甲基‑6‑(((2R,6S)‑6‑(对‑甲苯基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)甲基氨基)嘧啶‑4‑基)甲酮的柠檬酸盐，包含该盐的药物组合物，制备该盐的方法以及使用该盐的医学治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年7月2日提交的欧洲专利申请序列号 15175066.8的权益和优先权，其内容通过参考引入本文。

发明领域

本发明提供(4-((3R,4R)-3-甲氧基四氢-吡喃-4-基氨基)哌啶-1- 基)(5-甲基-6-(((2R,6S)-6-(对-甲苯基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基氨基)嘧啶-4-基)甲酮的柠檬酸盐和制备它的方法。本发明还提供相同的柠檬酸盐用于治疗医学病症，例如急性和慢性轻度至中度肌肉骨骼疼痛，腰痛，慢性腰痛，类风湿性关节炎相关疼痛，肩痛，牙痛，骨关节炎的症状和体征，膝骨关节炎，髋部骨关节炎，手骨关节炎，与骨关节炎相关的疼痛，癌性疼痛，糖尿病多发性神经病，内脏痛，急性疼痛，糖尿病性肾病，神经性疼痛，以及包含该相同盐的药物组合物。

背景

WO 2011/073154公开大量的四氢吡喃基-甲基-氨基-(杂)芳基- 酰胺，并没有公开如本文列举的化合物的特定盐或晶体形式。其中， WO 2011/073154公开了化合物I

WO 2011/073154公开的化合物是有效的CCR2拮抗剂。然而，为了证明可用作人类药物的开发使用，除了体外和体内的药代动力学和药理学性质以及安全性外，原料药及其固体形式还必须满足关于化学、制造和控制(CMC)的要求的一系列的标准：如固体形式特征、纯度、干燥时间、过滤性、稳定性、热稳定性、吸湿性、再现性和进一步的物理化学性质，包括溶解性和固有溶解速率。

在开发用于人类医学用途的药品的过程中，最大的挑战之一是鉴定一种原料药，其有效力、有功效，满足安全要求，且同时具有适合于人类药物开发的固体形式，即累积地满足所有上述标准。这是因为每个固体形式，其盐和多晶型形式都具有理化和药代动力学性质，这恰恰是不可预见和不可预期的。

此外，由于固体、盐和多晶型形式的不可预料和不可预期的性质，对于本领域技术人员如何设计具有期望特性的固体形式既没有通用的也没有具体的指导。因此，广泛和创造性的研究和实验对于实现满足所有要求的所选原料药的特定固体形式是至关重要的。一个关键参数的优化常常导致另一个或其他参数的恶化。

发明内容

本发明下的目标技术问题是提供可开发用作人类药物的具有 CCR2拮抗活性的原料药(drug substance)，即,其中：

a)原料药的特征在于高的药理学效力、功效、体外和体内药代动力学，以及必要的安全特性；和

b)原料药及其固体形式符合一系列的关于化学、制造和控制 (CMC)的标准，例如固体形式特征、纯度、干燥时间、过滤性、稳定性、热稳定性、吸湿性、再现性和包括溶解度和固有溶解速率在内的其它物理化学性质。

出乎意料地发现化合物I满足了大部分上述提到的用作人类药物所需的标准，如所验证(见下文的生物学数据)。这些参数包括血浆蛋白结合(与药代动力学和药效学相关)，体外代谢稳定性(与药代动力学有关)，药代动力学和安全性(hERG，与心血管安全性有关以及药物诱导的磷脂沉积(phospholipidosis))有关。

然而，化合物I的游离碱却证明是处于亚稳态并因此经历变态的无定形物质。它不适合作为开发的原料药，因为它不能满足可重复制造的要求。