[发明专利]用于吸入施用、舌下施用或含服施用的无定形碳酸钙的组合物

说明书

发明领域

本发明提供包含通过至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙(ACC)的组合物，所述组合物适合于通过吸入、通过含服施用或舌下施用来施用。

发明背景

钙被认为是人体内最重要的矿物质之一。它对于维持骨矿物质密度是被需要的，对于神经递质的胞吐是必要的，参与肌肉细胞的收缩，替代钠作为心脏中的去极化矿物质，并且参与许多其他生理功能。

现今补充剂中使用的钙(无论从天然来源或合成的沉淀物获得)可以包括有机钙盐和无机钙盐两者。碳酸钙-钙的无机盐-是营养补充剂市场中商业使用的主要化合物。碳酸钙具有六种已知的多晶型物，其中三种是无水晶体(即方解石、文石和球霰石)；其中两种是水合晶体(即结晶一水方解石和六水碳钙石(ikaite))；并且其中一种是水合的无定形，也就是无定形碳酸钙(ACC)。这些相中的最热力学稳定的是方解石，而最不稳定的是ACC。ACC是从过饱和溶液中沉淀出来的形式；如果不通过任何元素或化合物来稳定，那么ACC将在几秒内迅速且完全地结晶成五种更稳定的多晶型物中的一种。溶解性研究表明碳酸钙多晶型物之间的显著差异。虽然结晶相被认为是可溶性差的，但无定形形式是更可溶的。

自然界中，ACC被许多生物体利用，主要是甲壳纲动物和其他无脊椎动物，它们发展出在临时性矿物质沉积部位处稳定ACC的能力。这些生物体需要异常有效的矿物质来源用于钙的定期动员(periodical mobilization)、吸收和沉淀。在某些甲壳纲动物例如淡水小龙虾中，ACC大量地储存在被称为胃石的专用的临时储存器官中。

已经公开了包含无定形碳酸钙的多种可口服施用的制剂。例如，作为WO 2005/115414公布的国际专利申请涉及研磨成细粉末的胃石器官在药物组合物和营养钙组合物中的用途。还公开的是，每日口服消耗包含胃石组分的组合物显著地改进了一系列状况，例如骨紊乱(bone disorder)、骨折以及癌症(WO 2008/041236)。WO 2009/053967中公开了用于治疗多种紊乱和状况的包含ACC和磷酸化的肽或氨基酸的药物组合物和营养组合物。然而，口服施用并不总是可行的或足够的。对于用于施用ACC的另外的方法存在需求。

发明概述

本发明提供：组合物，所述组合物包含作为活性剂的无定形碳酸钙(ACC)，所述组合物被配制成经由吸入施用；储器(repository)，所述储器包含所述组合物的计量的剂量单元；吸入器，所述吸入器包括所述储器；以及它们在治疗ACC响应性疾病和状况中的用途，所述ACC响应性疾病和状况包括癌症。还提供了包含ACC的组合物，所述组合物被配制用于含服施用和/或舌下施用和牙龈施用(gingival administration)。被配制用于吸入的组合物和被配制用于含服施用和/或舌下施用和/或牙龈施用的组合物可以彼此单独地施用或彼此组合地施用。

根据一个方面，本发明提供包含作为活性剂的无定形碳酸钙(ACC)的组合物，所述无定形碳酸钙通过至少一种稳定剂稳定，其中ACC呈颗粒的形式，并且其中组合物被配制用于选自由以下组成的组的施用模式：吸入施用、含服施用、舌下施用以及牙龈施用。

根据某些实施方案，ACC是天然的ACC。根据另一个实施方案，ACC是通过至少一种稳定剂稳定的合成的ACC。根据某些实施方案，稳定剂选自由以下组成的组：聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐、双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐、磷酸化的氨基酸、柠檬酸、及其任何组合。

根据某些实施方案，组合物是固体。根据一个实施方案，组合物呈干粉的形式。根据某些实施方案，这样的干粉包含小于30wt％的水。

根据一个实施方案，组合物被配制为固体分散体。根据另一个实施方案，这样的分散体还包含膨胀剂(bulking agent)。

根据另一个实施方案，组合物被配制成呈ACC在液体载体中的悬浮液的形式。根据某些实施方案，液体载体是水、注射用水或盐水。根据另外的实施方案，ACC在这样的悬浮液中保持稳定持续至少1小时、1天、7天、14天、1个月或至少3个月。

根据本发明的任何组合物还可以包含至少一种另外的活性剂。

在某些实施方案中，根据本发明的组合物被配制用于经由吸入施用。在某些实施方案中，用这样的组合物的至少一种稳定剂稳定的ACC的颗粒中的至少90％具有20μm或更小的粒度。在其他实施方案中，至少90％的颗粒具有5μm或更小的粒度。根据某些实施方案，被配制用于经由吸入施用的组合物呈干粉的形式，所述干粉被配置用于干粉吸入。

根据另一个方面，本发明的组合物是药物组合物。