[发明专利]合成(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体

说明书

本文提供用于制备(1R,2R,5R)‑5‑氨基‑2‑甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。

本申请要求2015年7月24日提交的美国临时申请序列号62/196,363的权益，所述申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

领域

本文提供用于制备(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。

背景

异常的蛋白质磷酸化与疾病的病因或结果之间的联系已为人所知超过20年。因此，蛋白质激酶已成为非常重要的一组药物靶标。(参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)，Gaestel等人Curr.Med.Chem.14:2214-223(2007)；Grimminger等人Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956-970(2010))。各种蛋白质激酶抑制剂已在临床上用于治疗广泛多种疾病，诸如癌症及慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和牛皮癣。(参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and theProblems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005))。

JNK为遍在表达丝氨酸/苏氨酸激酶，所述激酶连同ERK(细胞外调控激酶)和p38属于丝裂原活化蛋白质激酶(MAPK)家族。(Kyriakis JM,Sci.STKE(48):pe1(2000)；Whitmarsh AJ等人Sci.STKE(1):pe1(1999)；Schramek H,News Physiol.Sci.17:62-7(2002)；Ichijo H,Oncogene 18(45):6087-93(1999))。MAPK为从细胞表面至细胞核的信号转导的重要介质，其使用磷酸化级联以对所选择的细胞内蛋白质(包括转录因子)的磷酸化所产生的外部刺激产生协调的细胞应答。此外，JNK还使非核蛋白质(例如IRS-1和Bcl-2家族成员)磷酸化。(Davis RJ,Trends Biochem.Sci.9(11):470-473(1994)；Seger R等人,FASEB J.；9(9):726-35(1995)；Fanger GR等人,Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1):67-74(1997))。

蛋白质激酶通路的错综复杂以及在各种蛋白质激酶中和在各种蛋白质激酶与激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益的活性的蛋白质激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。在化学上命名为2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺(或者命名为2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺；并且本文称为“化合物I”)、作为JNK通路抑制剂的化合物公开于2013年1月31日公布的美国专利申请公布号2013/0029987、国际公布号WO 2012/145569和2015年1月29日提交的美国专利申请号14/608,314中，每个所述专利的整体以引用的方式并入本文。因此，仍然需要新的用于制备化合物I的方法。

在本申请的第2节中对任何参考文献的引用或标识并不理解为是承认这种参考文献是本申请的现有技术。

概述

本文提供可用于制备化合物I的方法和中间体：

所述化合物具有名称2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺，其可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状。