[发明专利]Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途

说明书

本发明涉及PARP抑制剂与Dbait分子的组合，其用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及医学领域，特别是肿瘤学领域。

背景技术

聚(ADP核糖)聚合酶PARP1(和PARP2)是结合DNA损伤并通过形成吸引修复酶的ADP-核糖聚合物促进DNA修复的酶。PARP是通过碱基切除修复途径进行单链断裂的关键酶。如果保持未修复，则单链断裂在复制期间转化为双链断裂，其基本上通过同源重组修复。因此，抑制PARP对于缺乏同源重组的细胞是致命的。这个观察结果促成了开发PARP抑制剂以治疗已经发生突变而使同源重组能力丧失的癌症。

PARP抑制剂靶向两种主要的酶：PARP1和PARP2。在正常情况下，只要修复过程正在进行，就会从DNA释放PARP1和PARP2。然而，当其与一些PARP抑制剂结合时，PARP1和PARP2被捕获在DNA上。被捕获的PARP-DNA复合物比未修复的单链DNA断裂对细胞更具毒性。有两类PARP抑制剂：(i)主要用于抑制PARP酶活性并且不将PARP蛋白捕获在DNA上的催化抑制剂，和(ii)阻断PARP酶活性并且阻止其从损伤位点释放的结合抑制剂。虽然已经开发了许多PARP抑制剂，但其在类型(i)或(ii)中的分类尚不清楚。已经提出，维利帕尼(Veliparib)可以是类型(i)，并且奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、BM673可以属于类型(ii)。此外，由于PARP参与多个细胞过程，所以PARP抑制剂在肿瘤细胞中的作用机制尚未完全阐明。当前，只有当患者患有特定的肿瘤类型(例如，高级浆液性卵巢癌或三阴性脑癌)或其癌症可以属于相关分子亚型(例如，BRCA1/2-突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌)时，所述患者才会被考虑进行PARP抑制剂试验。

虽然PARP抑制剂(PARPi)单一疗法在临床上显示有前景的疗效和安全概况，但其主要限制是需要缺乏HR和抗性的迅速出现。最初对PARPi治疗有反应的许多肿瘤最终通过补偿突变而复发，所述补偿突变恢复了HR活性或刺激替代性修复途径的活性。

因此，PARP抑制剂的使用限于特定的肿瘤类型，并且不能用于治疗任何癌症。

发明内容

本发明提供一种组合治疗，其可使用PARP抑制剂治疗任何类型的癌症，特别是但不限于与同源重组缺乏相关的癌症。另外，本发明提供PARP抑制剂与本文所定义的核酸分子的组合，从而产生对抗肿瘤的协同作用。

因此，本发明涉及包含PARP抑制剂和本文所定义的核酸分子的药物组合物，特别是用于治疗癌症。

本发明还涉及用于与本文所定义的核酸分子组合治疗癌症的PARP抑制剂，或用于与PARP抑制剂组合治疗癌症的本文所定义的核酸分子。

本发明还涉及一种试剂盒，其以组合制剂形式包含同时、分别或依序使用的PARP抑制剂和本文所定义作为组合制剂的核酸分子，特别是用于治疗癌症。

优选地，所述核酸分子具有至少一个游离端和6-200bp的DNA双链部分，该分子与人类基因组中的任何基因具有小于60％的序列同一性。

更优选地，所述核酸分子具有下式中的一者：

其中N为脱氧核苷酸，n为1至195的整数，带下划线的N是指具有或不具有修饰的磷酸二酯骨架的核苷酸，L'为连接基团，C为促进胞吞的分子，所述促进胞吞的分子优选选自亲脂性分子和靶向细胞受体使得能够进行受体介导的胞吞的配体，L为连接基团，m和p独立地为整数0或1。

更具体地，所述核酸分子具有下式中的一者：