[发明专利]用连接有标记、细胞毒或免疫调节基团的SLC6A3配体检测与治疗肾细胞癌

说明书

本发明提供了用于ccRCC的诊断与治疗的方法和材料。因此，本发明涉及用于诊断或治疗有需要的个体中的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的方法，其中所述方法包括使用连接有放射性标记、细胞毒性部分或免疫调节部分的SLC6A3配体。

技术领域

本发明涉及用于检测透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的材料和方法。特别地，本发明涉及多巴胺转运蛋白配体用于检测ccRCC的用途。

发明背景

肾细胞癌(RCC)约占成人癌症病例的3％，是第二常见的泌尿系统肿瘤。瑞典每年大约有1000例RCC。RCC的主要类型是ccRCC、乳头状RCC和嫌色细胞型RCC，其预后和治疗指征不同。ccRCC是迄今为止最常见的类型，约占所有RCC的75％。

局部的ccRCC肿瘤具有良好的预后，其中患者进行肾切除术(去除受影响的肾脏)，并且5年存活率约为85-90％。然而，三分之一的患者在诊断时已经出现转移。传播性疾病的患者预后极差，5年生存率约为20％。因此，需要早期检测RCC的方法。

由于常见的抗肿瘤疗法如细胞抑制剂和放射疗法对RCC没有或只有非常有限的作用，目前用于转移性疾病的治疗方案是基于使用小激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼或mTOR抑制剂如坦罗莫司抑制血管生成，但是抗性的发展仍然是一个巨大的问题并且临床益处有限。

计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)成像在历史上已经被用于根据形态学标准(RECIST，一种基于病变大小变化的分类)评估肿瘤对治疗的反应。使用¹⁸F-FDG-PET(¹⁸F与葡萄糖类似物2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖组合)的功能成像被广泛用于实体癌症的检测和成像。该方法基于这样的观察，即肿瘤比周围组织更具代谢活性，因此代谢更多的糖。¹⁸F-FDG-PET也已经被用于研究RCC，最近的报道表明它可能能够用于预测用TKI治疗的患者的无进展存活。但是，应该指出的是，RCC中¹⁸F-FDG的摄取程度相对较低，这限制了可检测病灶的大小。此外，在其他非恶性病症例如慢性炎症和感染期间也可以观察到摄取。此外，¹⁸F-FDG-PET不能用于区分RCC的不同亚型。由于RCC的不同亚型对现有的不同治疗方式的反应不同，这变得越来越重要。

发明概述

因此，对ccRCC改进检测和治疗模式的需求仍未得到满足。例如，需要用于检测ccRCC的方法和/或区分局部和转移疾病的方法。

本发明提供了检测ccRCC的新方法。本发明的方法基于出乎意料的发现，即与正常肾细胞和其他RCC亚型相比，ccRCC细胞显示增强的[³H]-多巴胺摄取。在神经元的突触间隙中，多巴胺借助溶质载体家族成员3(SLC6A3，也被称为“多巴胺转运蛋白”)转运进入细胞。本发明证实，ccRCC表达功能性SLC6A3，其可以介导多巴胺的摄取，而正常肾根本不表达SLC6A3。功能性SLC6A3的表达可用于本文所述的诊断和/或治疗方法中。

先前各种基于阵列的关于RCC中差异基因表达的研究已经表明，至少SLC6A3RNA的片段在RCC中以高水平表达(参见例如Skubitz and Skubitz,2002)。然而，如在Skubitz和Skubitz中的基于阵列的平台的结果仅仅指示了转录本的存在，但是没有提供关于功能性蛋白质存在的任何信息。例如，当使用基于阵列的平台时，探针总是具有与其它转录物交叉反应的风险，尤其是在包含超过300个成员的大的同源基因家族(例如溶质载体家族)的情况下。此外，当使用基于阵列的平台时，不可能知道所表达的转录物是否以其功能形式表达，例如，转录物以替代剪接形式表达或者是错误启动缺乏编码蛋白质能力的无功能转录物的后果(Chen and Weiss,Oncogene 2015)。有许多关于这种肿瘤特异性异常转录物的报道。另外，已经广泛确定的是，miRNA能够调节基因翻译而不影响mRNA水平。因此，高mRNA水平不一定与蛋白质水平升高和/或蛋白质功能升高相关。