[发明专利]S1PR2拮抗剂及其用途

说明书

技术领域

该技术通常涉及方法，其通过S1PR2抑制用于治疗遗传性致盲性障碍家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)。该技术还涉及化合物，其含有JTE-013脲基的生物电子等排体替代物及其类似物，及它们在治疗视网膜病变和特征在于血管生成不足的疾病中的用途。

背景技术

视网膜是衬在眼睛后面的神经组织薄层，负责感知视觉刺激。在发育过程中，视网膜脉管系统由内皮出芽(sprouts)开始，所述内皮出芽位于主动脉和静脉上，所述主动脉和静脉从视神经盘放射状向外伸出至视网膜周边，具有一对位于神经元中央层两侧的毛细血管床进一步穿透视网膜。一旦到位，主脉管系统经历成熟以明确动脉和静脉，新生的网络被修剪，并形成血-视网膜屏障。血管平滑肌细胞和周细胞(也称为壁细胞，包裹毛细血管内皮细胞的收缩细胞)的募集有助于稳定新形成的血管。控制血管在眼中迁移和图式形成(patterning)的分子机制尚不清楚。

在人类中，视网膜血管发育通常在约足月分娩时完成，但在FEVR中会被延迟或被阻滞。FEVR的特征在于由于周边视网膜血管化失败导致视网膜血管化不足(hypovascularization)，接着继发性异常新血管形成。严重形式的FEVR存在双侧先天性视网膜皱褶(retinal folds)或视网膜脱离(图1)。目前，FEVR的处理是通过激光和手术。虽然干预提高了保持视力的机会，尽管目前做出了最大的努力，超过75％的眼睛仍然法定失明。尽管有当前的激光和手术治疗，视力丧失仍发生在大多数的FEVR患者中。这种病症的理想治疗是使早期检测伴随早期介入治疗，这将完全防止并发症的进展。

概要

公开的附加特征和优点将在以下说明书中描述，说明书中部分内容是显而易见的，或者可以通过实施本公开的原理来习得。本公开的特征和优点可以通过所附权利要求中特别指出的手段和组合来实现和获得。从以下说明书和所附权利要求，本公开的这些和其他特征将变得更加显而易见，或者可以通过实施本文阐述的原理而习得。

对当突变时引起FEVR的基因的发现，增加了对调节视网膜血管发育的分子通路的了解。到目前为止，已经鉴定了导致FEVR的五种基因：FZD4，LRP5，TSPAN12，NDP和ZNF408。已知导致FEVR的五种基因中的四种形成卷曲蛋白(frizzled)受体信号传导复合物(图2)。FZD4是七种跨膜受体的卷曲蛋白家族的一部分，所述跨膜受体通常由Wnt配体家族激活。FZD4在卷曲蛋白受体家族中是独特的，因为它是由非Wnt配体诺里病蛋白(Norrin)(NDP基因的产物)特异性激活的。诺里病蛋白(norrin)由Müller胶质细胞分泌，并与位于血管内皮细胞上的FZD4受体结合。LRP5是FZD4的共受体，并且是FZD4起作用所必需的。在FZD4、NDP和LRP5中的突变已经显示出引起了FEVR。(Mutant frizzled-4 disrupts retinal angiogenesis in familial exudative vitreoretinopathy.Robitaille J,MacDonald ML,Kaykas A,Sheldahl LC,Zeisler J,DubéMP,Zhang LH,Singaraja RR,Guernsey DL,Zheng B,Siebert LF,Hoskin-Mott A,Trese MT,Pimstone SN,Shastry BS,Moon RT,Hayden MR,Goldberg YP,Samuels ME.Nature Genetics,32,326-30(2002))(Autosomal recessive familial exudative vitreoretinopathy is associated with mutations in LRP5.Xiaodong Jiao,Valerio Ventruto,Michael T.Trese,Barkur S.Shastry,J.Fielding Hejtmancik.Am J Hum Genet 75,p878–884(2004))(A mutation in the Norrie disease gene(NDP)associated with X-linked familial exudative vitreoretinopathy.Z-Y.Chen,E.M.Battinelli,A.Fielder,S.Bundey,K.Sims,X.O.Breakefield&I.W.Craig.Nature Genetics 5,180-183(1993))。