[发明专利]制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法

说明书

本发明包括制备式I的GalNAc衍生物及其盐、相应的对映异构体和/或光学异构体的新方法，其中n是0‑10的整数。式I的GalNAc酸衍生物可用于制备有治疗价值的GalNAc寡核苷酸缀合物。

本发明涉及制备式I的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)衍生物及其盐、相应的对映异构体和/或光学异构体的新方法，

其中n是0-10的整数。

式I的GalNAc衍生物通常是包含GalNAc部分和某些寡核苷酸的缀合物的靶向部分。GalNAc部分由于其对位于肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体的亲和力而能够将寡核苷酸缀合物功能性递送至肝细胞。该GalNAc簇反义缀合物具有作为药代动力学调节剂的潜在能力，如在PCT公开物WO 2012/083046或美国专利申请公开物US 2011/0207799中描述。虽然这些出版物也公开了制备GalNAc衍生物的方法，但发现这些方法不符合技术上规模合成的标准。

因此，本发明的目的是提供一种制备式I的GalNAc衍生物的改良方法，其符合工业化规模生产过程的需要。

本发明的另一个目的是式I的GalNAc酸衍生物用于制备有治疗价值的GalNAc寡核苷酸缀合物的用途以及制备该缀合物的方法。

所述目的可以通过本发明的方法来实现，其包括：

a)将式II的三胺盐

其中R¹是酯保护基团，且X是酸的阴离子，

在肽偶联试剂、胺碱和有机溶剂的存在下与式III的四氢吡喃酸偶联，

其中n如上所述并且R²是羟基保护基团，

以形成式IV的GalNAc酯，

其中n、R¹和R²如上所述；

b)酯保护基团R¹和羟基保护基团R²在无机碱的存在下去除，以形成式V的GalNAc酸盐；

其中n如上文所述，且M是金属阳离子；

和

c)任选地将式V的GalNAc酸盐转化为式I的GalNAc酸衍生物。

阐述以下定义以说明和定义本文用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

当手性碳存在于化学结构中时，意味着与该手性碳相关的所有立体异构体都包含在纯的立体异构体及其混合物中。

术语“C_1-7烷基”是指1至7个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，并且在更具体的实施方案中为1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

术语苯基-C_1-7-烷基是指与如上文所定义的C_1-7烷基连接的苯基基团。具体实例是苄基基团。

该苯基基团可以任选地被卤素例如氯、溴或碘或者被如上文所定义的C_1-7烷基基团取代。