[发明专利]制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法

权利要求书

1.制备式I的GalNAc酸衍生物及其盐、相应的对映异构体和/或光学异构体的方法

其中n是0-10的整数，

所述方法包括：

a)将式II的三胺盐

其中R¹是酯保护基团，且X是酸的阴离子，

在肽偶联试剂、胺碱和有机溶剂的存在下与式III的四氢吡喃酸偶联，

其中R²是羟基保护基团并且n如上所述，

以形成式IV的GalNAc酯，

其中R¹和R²和n如上所述；

b)酯保护基团R¹和羟基保护基团R²在无机碱的存在下去除，以形成式V的GalNAc酸盐；

其中n如上文所述，且M是金属阳离子；

和

c)将式V的GalNAc酸盐转化为式I的GalNAc酸衍生物。

2.根据权利要求1的方法，其中n是0-5的整数，酯保护基团R¹是C_1-7-烷基或苯基-C_1-7-烷基，其中所述苯基任选地被卤素或C_1-7-烷基取代，所述羟基保护基团R²是乙酰基，且X选自磺酸的阴离子。

3.根据权利要求1的方法，其中所述肽偶联试剂是正丙基膦酸酐，且所述胺碱是叔胺。

4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤a)中所述偶联在有机溶剂中在20℃-70℃的反应温度下进行，所述有机溶剂是极性非质子溶剂。

5.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤b)中用于除去所述酯保护基团R¹的无机碱是碱性氢氧化物。

6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中将所述步骤a)和步骤b)合并，以一个步骤进行，不需要分离式V的GalNAc酸盐。

7.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述将式V的GalNAc酸盐转化为式I的GalNAc酸衍生物是通过阳离子交换或用酸处理来进行。

8.根据权利要求1-3任一项的方法，其中式I的GalNAc酸衍生物是式Ia的对映异构体，及其盐、相应的对映异构体和/或光学异构体

其中n如上文所定义。

9.根据权利要求1的方法，其中所述用于制备式II的三胺盐的方法包括以下步骤：

a1)将式X的羧酸转化为式XI的酯，

其中R^3’和R⁴是不同的，且各自独立地是氨基保护基团，

其中R¹是酯保护基团，且R^3’和R⁴如上文所述；

b1)去除氨基保护基团R⁴，并随后形成式XII的胺盐，

其中R¹和R^3’如上文所述，且X^-是酸阴离子；

c1)将式XII的胺盐与式XIII的己酸衍生物偶联，

其中R^3“和R^3“‘是氨基保护基团，

以形成式XIV的被保护的三胺，

其中R^3’、R^3”、R^3“‘和R¹如上文所述；

d1)用酸将式XIV的被保护的三胺转化为式II的三胺盐。