[发明专利]2-苯基-6-咪唑基-吡啶-4-甲酰胺衍生物及其作为EAAT3抑制剂的用途

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，其中R^1’是CH₃；R¹是甲基、乙基、CF₃、CH₂OH、环丙基或氰基，或者R^1’和R¹可以一起形成1，1‑二氧代‑四氢‑噻吩‑3‑基环；R²是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2‑丙基‑2‑醇；R³是Cl、F、CF₃、甲基、甲氧基、异丙基、氰基或环丙基；R⁴是氢、甲基、F或Cl；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。式I的化合物可以用于治疗精神障碍，如精神分裂症，双相型障碍，强迫症或自闭症谱系障碍。

本发明涉及式I的化合物

其中

R^1’是CH₃；

R¹是甲基、乙基、CF₃、CH₂OH、环丙基或氰基，或者

R^1’和R¹可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；

R²是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；

R³是Cl、F、CF₃、甲基、甲氧基、异丙基、氰基或环丙基；

R⁴是氢、甲基、F或Cl；

或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。

式I的化合物可以用于治疗精神障碍，如精神分裂症，双相型障碍，强迫症或自闭症谱系障碍。

已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。

兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLC1A1)，并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐自突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受器和双极细胞中)。

EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CAl中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性地增强特定突触。