[发明专利]前列腺癌预后方法

说明书

本发明涉及用于对前列腺癌或者前列腺癌的进展状态进行诊断、监测或者预测的方法，其中，所述方法基于磷酸二酯酶4D(PDE4D)变体的表达水平来确定前列腺癌的状态。本发明还涉及一种针对个体识别前列腺癌治疗的适合性的方法。本发明还涉及用于分析磷酸二酯酶4D(PDE4D)变体的产品以及调节PDE4D变体的活性和/或表达的药物成分。

技术领域

本发明涉及用于对前列腺癌或者前列腺癌的进展状态进行诊断、监测或者预测的方法，其中，所述方法基于磷酸二酯酶4D(PDE4D)变体的表达水平来确定前列腺癌的状态。本发明还涉及一种针对个体来识别前列腺癌治疗的适合性的方法。本发明还涉及用于分析磷酸二酯酶4D(PDE4D)变体的产品以及调节PDE4D变体的活性和/或表达的药物成分。

背景技术

癌症是细胞群表现出不受控制的生长、入侵并且有时候转移的一种疾病。癌症的这三种恶性属性使得它们有别于良性肿瘤，良性肿瘤是自限的，不入侵，也不转移。

前列腺癌(PCa)是男性最常发生的非皮肤恶性肿瘤，2008年估计全世界有9百万新确诊病例。由于人口老龄化的原因，PCa的发生将在未来的数年将急剧增加。通过确定具有前列腺特异性的抗原(PSA)的血液水平、数字直肠检查(DRE)和经直肠超声波分析(TRUS)所做的例行诊断导致了对非癌变良性前列腺状况的显著的第一步过度诊断：单单在美国，在每年执行的大约1百万份前列腺活检中，发现大约25万新病例，大约75％是不必要地做的，其引发患者中大量的并发症(尿路败血症、出血、尿潴留)以及高于20亿美元(每活检过程大约2100美元)的总成本。活检为阴性的男性的100个中至少有4个可能因副作用而入院治疗，10000个被活检的患者中有9个处于由于当前使用的流程而死亡的风险。

在美国每年的大约25万新检测出的PCa病例中，大约20万最初被表征为局部化疾病，即，被表征为局限于前列腺器官的癌症。这种状况通过初级处置方案(例如，放射治疗或者尤其是通过手术部分或者完全去除前列腺(前列腺切除术))在一定程度上可治愈。但是，这些介入通常伴随有严重的副作用，特别地，尿失禁和/或勃起功能障碍，作为前列腺切除术的非常常见的后果。接受根治性前列腺切除术的男性中高达50％发展为尿失禁。研究表明，在手术后一年，又15％和50％之间的男性仍报告这样的问题。勃起问题同样是根治性前列腺切除术(RP)的严重副作用。只有大约一半的接受过手术的男性能够恢复一些勃起的能力。此外，所有针对局部化PCa例行实施的处置都是非常昂贵的(通常在2万到3万美元的量级)，每年在美国将引发50亿美元的总直接开销。

在美国，具有临床诊断的局部化疾病的～200000男性中，有高达50％具有非常低风险的或者低风险的肿瘤。因此，NCCN(美国国立综合癌症网络)最近修订了其PCa治疗指南，以将主动监测(AS)扩展为对具有这样的低风险疾病的患者的温和并且方便的治疗替代方案。与接受了初级治疗的男性相比，通过使适当的患者求助于AS将显著提高了此类患者的生活质量，而且据报告针对AS的5年成本为每位患者不到1万美元。

此外，假设手术(对比AS)被选择为针对给定患者的优选治疗方案，根据患者肿瘤的潜在侵略性对手术的程度进行分级将具有非常显著的优点。例如，可以更一般地对预测具有低风险疾病的男性应用神经保留手术技术，从而使与根治性前列腺切除术的潜在相关副作用降至最低。类似地，根据欧洲泌尿学协会(EAU)的最新前列腺癌指南，在预测患有高风险癌症的情况下建议扩展的淋巴结切除，但是事实是与更具限制性的流程相比该流程复杂、耗时并且与更高的并发症率相关联。因此，尽管限制性更低的淋巴结切除己经表现出遗漏了大约50％的淋巴结转移，但是对患有局部化前列腺癌的男性的管理要求对个体肿瘤的潜在侵略性进行高度准确的手术前预测，从而为每介患者提供最佳的护理。

WO 2010/131194 A1公开了一种用于诊断或检测恶性激素敏感前列腺癌的方法，包括确定磷酸二酯酶4D变体PDE4D7的表达水平的步骤。该文献还公开了使用PDE指标来有效地区分良性疾病和恶性疾病，其中，作为内部控制，根据PDE4D5来对PDE4D7的表达进行标准化。