[发明专利]包含阿那白滞素的组合物

说明书

本发明涉及包含阿那白滞素(anakinra)、缓冲剂以及任选地至少一种渗透剂和任选地另外的赋形剂的组合物。另外，本发明涉及所述组合物用于治疗例如眼部紊乱的用途。

发明领域

本发明涉及包含阿那白滞素(anakinra)、缓冲剂以及任选地至少一种渗透剂和任选地另外的赋形剂的组合物。另外，本发明涉及所述组合物用于治疗眼部紊乱的用途。

发明背景

白细胞介素-1家族是在调节免疫应答和炎症反应中涉及的一组蛋白。该组的成员介导一系列疾病，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、糖尿病、白血病和牛皮癣。

阿那白滞素是重组形式的天然存在的白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)蛋白，发挥IL-1的受体结合的竞争性抑制剂的作用。IL-1ra对于IL-1的其他促炎变体具有平衡功能(Clin.Therapeutics 2004,26,1960-1975)。因此，IL-1ra的缺乏可以是很多自身免疫疾病的风险因素。这些疾病的症状可以通过用阿那白滞素治疗来减轻。

蛋白药物制剂中的组分可以包括缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、膨胀剂、螯合剂和防腐剂。pH6.5的适于注射的阿那白滞素的制剂，包含柠檬酸钠、氯化钠、EDTA二钠、聚山梨醇酯80和水。在制剂中选择柠檬酸钠作为阿那白滞素的缓冲组分是基于评价阿那白滞素的短期稳定性和长期稳定性的详细研究。评价了若干种潜在的缓冲组分，磷酸钠是一种，并且柠檬酸钠被鉴定为提供关于阿那白滞素聚集的最佳稳定性(WO 2005/097195)。对于缓冲组分、稳定剂和贮存温度的选择，阿那白滞素的聚集是关注的重点。考虑到柠檬酸钠的已知的注射后局部刺激作用，其浓度尽可能的最小化。

还已配制阿那白滞素而无柠檬酸钠，以避免报道的在皮下注射部位的局部耐受性的问题(WO 2012/108828)。蛋白药物制剂中的适当组分以及它们的各自的水平通过例如意图的用途来确定。

生物分子的具有预先指定的组成和pH的液体药物产品可通过多种方法制备。最常见的方式是制备具有指定组成和pH的储备溶液并且然后将这些贮存溶液混合在一起来获得媒介物。然后将媒介物与水性溶液中的活性蛋白混合成具有预先确定的pH的最终组合物。

IL-1还在很多眼睛紊乱中发挥作用，诸如与干眼病相关的炎症和疼痛以及与变应性结膜炎有关的发红和瘙痒的起始和维持。已显示，IL-1ra可能能够预防和治疗某些IL-1相关眼睛紊乱(WO2009/025763；Amparo等,JAMA Ophthalmology 2013,131,6,715-723)。在WO2014/160371中，公开了用于在眼睛中局部施用的IL-1β/IL-1ra嵌合的细胞因子蛋白的稳定制剂。

蛋白药物制剂的一个普遍挑战是活性蛋白的差的稳定性。因此，对具有改进的稳定性的眼白细胞介素-1受体拮抗剂制剂存在需要。

发明描述

本发明的一个目的是提供具有改进的稳定性的新型阿那白滞素组合物。

本发明的另一个目的是提供用于在疗法中使用的新型阿那白滞素组合物，此类疗法优选地包括此类阿那白滞素组合物的局部施用。

本发明的另一个目的是提供具有低浓度的阿那白滞素，诸如从0.01mg/mL到30mg/mL的阿那白滞素的新型阿那白滞素组合物。

本申请还提供以下各项：

项目1.一种组合物，所述组合物包含：

0.01mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素；

缓冲剂，所述缓冲剂选自HEPES以及HEPES和柠檬酸钠的混合物；以及

任选地至少一种渗透剂。

项目2.根据项目1所述的组合物，所述组合物包含至少一种渗透剂。