[发明专利]用于治疗纤维化和纤维化相关病症的组合物

说明书

本发明涉及新的化合物及其预防性治疗和/或治疗性治疗纤维化及纤维化相关病症的用途。

技术领域

本发明涉及新的化合物及其预防性治疗和/或治疗性治疗纤维化和纤维化相关病症的用途。

本发明主要开发了治疗纤维化，并且将参考本申请在下文中进行描述。然而，应当理解，本发明不限于该特定领域的用途。

背景技术

贯穿整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应被视为承认这种现有技术是广为人知的，或者形成本领域公知常识的一部分。

损伤组织修复是基本的生物过程。修复过程包括两个不同的阶段：再生期，期间损伤细胞被相同类型的正常细胞所代替；和称为纤维化的时期，期间结缔组织代替正常的实质组织。在大多数情况下，这两个阶段都被需要以减缓或逆转由损伤剂所引起的损伤。然而，尽管初始是有益的，但是如果持续不检查愈合过程的话，该愈合过程可能病变，导致大量组织重新形成且形成永久性瘢痕组织。通常将纤维性瘢痕定义为已经失败的伤口愈合反应。

纤维化变化可发生在所有的主要组织和器官系统中，包括心脏、肾脏和肝脏，美国政府估计在美国45％的死亡可归因于纤维化疾病(Wynn，Nat Rev Immunol，2004，4(8):583-594)。例如：

·心脏的纤维化变化导致心脏瓣膜增厚且心脏肌肉柔韧性丧失，其可导致心力衰竭；

·肾脏的纤维化变化可导致肾小管和间质毛细血管破损，导致肾功能渐进性丧失；和

·脂肪肝疾病(其中肝细胞中甘油三酯积聚的大空泡)导致肝纤维化积聚，进而导致肝硬化、肝功能衰竭和门脉高压。

需要预防或治疗纤维化和纤维化相关病症的药剂。特别地，需要药剂以预防、减少或减缓纤维化进展，减少已经证实的纤维化，预防、减少或减缓肾小管细胞死亡，预防、减少或减缓肝脏中脂肪积聚，和/或使组织结构恢复正常。

本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供有用的替代方案。

发明内容

根据一个方面，本发明提供下式的化合物：

其中：

A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的C_1-6烷氧基胺；任选取代的C_1-6烷基胺；任选取代的C_0-6烷基羧酸；任选取代的C_1-6烷基羟基；任选取代的饱和或不饱和的C_0-6烷基双环杂环基；和任选取代的饱和或不饱和的C_1-6烷氧基双环杂环基，或者其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和/或溶剂合物。

在一个实施方式中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或O，任选地被一个或多个氧代、C_1-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。

在一个实施方式中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷亚基、二氢吡咯基、异噁唑基二氢噁唑基、异噁唑烷基、噁唑烷基和噁唑基，任选地被一个或多个氧代、C_1-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。

在一个实施方式中，C_1-6烷氧基胺是氨氧基甲基。

在一个实施方式中，C_1-6烷基胺任选地被一个或多个C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基或卤素取代，优选单取代、二取代或三取代的卤代烷基，最优选三氟甲烷。

在一个实施方式中，C_0-6烷基羧酸是羧酸。