[发明专利]用于制备多糖的工艺

说明书

本发明涉及用于制备多糖的工艺，所述多糖包含经由β1,4糖苷键连接在一起的式(III)的D‑木糖单元，其中R₁是氢或乙酰基，R₂是氢、乙酰基或4‑O‑甲基葡萄糖醛酸单元，其中，当R₂是4‑O‑甲基葡萄糖醛酸单元时，在相同的糖单元上的R₁基团被定义为G，其中G是氢或乙酰基，并且其中在此类多糖的还原端处的糖单元是木糖、来苏糖或木酮糖，所述工艺包括以下步骤：使从山毛榉木中提取的木聚糖选择性脱乙酰；和使在该步骤中获得的选择性脱乙酰的木聚糖异构化，或所述工艺包括以下步骤：使从山毛榉木中提取的木聚糖异构化；和使在该步骤中获得的异构化的木聚糖选择性脱乙酰。该工艺对于用于药学用途的戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的制备是有用的。

描述

多糖广泛存在于天然产物中并且显现出对于医药用途越来越有吸引力的兴趣的若干且有用的生物化学性质。

作为实例，一些多糖作为免疫调节剂或镇咳剂的性质是若干科学报告的主题。

特定结构要素如支化、乙酰基基团和稀有糖单元(rare sugar unit)的存在可能对这些多糖和能够从其合成的衍生物的生物化学性质以及潜在的药理学性质产生影响。

在这样的衍生物中，戊聚糖多硫酸酯(pentosanpolysulfate)具有特别的重要性。

若干药物产品包含戊聚糖多硫酸酯或其盐作为活性成分。作为实例，在美国被批准用于治疗间质性膀胱炎，是具有高硫酸化程度以及4000-6000道尔顿的分子量的戊聚糖多硫酸酯钠。

从结构的角度看，戊聚糖多硫酸酯被描述为硫酸化的多糖链的复合混合物(complex mixture)，所述硫酸化的多糖链具有硫酸化的β-(1→4)-D-吡喃木糖(在下文中，木糖单元)作为最多再现的重复单元。

还存在被键合至木糖单元的2位的硫酸化的4-O-甲基α-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸单元(在下文中，甲基葡萄糖醛酸单元)。

如在科技文献中报告的戊聚糖多硫酸酯或其盐的结构式在式(I)中描述：

其中Z代表-SO₃Y，并且Y是选自由H和药学上可接受的阳离子例如钠或钙组成的组的至少一个成员。

戊聚糖多硫酸酯是半合成的产物，其可以通过用硫酸化剂例如氯磺酸或磺酰氯处理从山毛榉木或其他植物源提取的木聚糖来获得。在硫酸化之后，戊聚糖多硫酸酯通常用氢氧化钠处理以得到对应的钠盐。

戊聚糖多硫酸酯在US2689848中被公开。所述专利公开了用于生产戊聚糖多硫酸酯的工艺，该工艺包括在吡啶的存在下用氯磺酸处理木聚糖以获得木聚糖的硫酸酯盐，然后在酸性或中性含水介质中氧化性解聚以获得解聚的产物，将该产物渗析并且分馏以获得期望的产物。然而，所述工艺不提供具有期望的分子量分布的最终产物。此外，所述工艺是冗长的、昂贵的并且以低收率提供戊聚糖多硫酸酯。

WO2008107906公开了用于类似地生产戊聚糖多硫酸酯钠的工艺，该工艺包括使用纳滤膜系统用于纯化粗制的解聚的戊聚糖多硫酸酯。

制造工艺的不同可以导致戊聚糖多硫酸酯的分子差异，例如支化、硫酸化程度、硫酸根基团在多糖链上的位置以及平均分子量。

众所周知，硫酸化的碳水化合物的临床功效可以受所述差异影响，所述差异为例如-SO₃-基团的类型和位置。因此，意识到对完全地控制和表征分子的需求。