[发明专利]用于非清髓性预处理的组合物和方法

说明书

本文公开了靶向细胞表面标志物例如CD34、CD45或CD117受体的非清髓性抗体‑毒素偶联物和组合物，以及在植入或移植之前使用它们有效地预处理对象的组织(例如骨髓组织)的相关方法。本文公开的组合物和方法可用于在例如造血干细胞移植之前预处理对象的组织，并且有利的是这些组合物和方法不引起通常与传统预处理方法相伴的毒性。

相关申请

本申请要求2015年4月6日提交的美国临时申请号62/143,642、2015年9月17日提交的美国临时申请号62/220,204、2015年9月21日提交的美国临时申请号62/221,595和2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,573的利益，所述临时申请的全部教示通过参考并入本文。

背景技术

造血干细胞移植(HSCT)主要适用于治疗恶性肿瘤，并且在植入之前需要预处理(condition)对象的组织(例如骨髓组织)。HSCT适应症和血红蛋白病包括例如镰状细胞贫血、β地中海贫血、范科尼贫血、威斯科特-奥尔德里奇综合征、腺苷脱氨酶SCID(ADA SCID)、异染性脑白质营养不良和HIV/AIDS；随着基因编辑技术的进步，所述适应症的名单将继续扩展。在某些情况下，被移植的细胞的20％的植入可能缓和或治愈所述疾病。

当前的包括例如辐射(例如全身辐射或TBI)和DNA烷化剂/修饰剂的非靶向预处理方法，对多种器官系统、造血和非造血细胞和造血微环境具有高毒性。这些严苛的预处理方案有效地杀死宿主对象的免疫和巢(niche)细胞并且不利地影响多种器官系统，常常引起危及生命的并发症。

为了充分认识HSCT的治愈潜力，开发避免不想要的毒性的温和预处理方案是必不可少的。需要可用于预处理对象的组织(例如骨髓组织)，同时减轻不想要的毒性并最小化严重不利反应的发生的新的、优选地非清髓性的组合物和方法。还需要可以选择性去除靶组织中的内源造血干细胞群的新疗法，同时最小化或消除这些疗法对非靶细胞和组织例如血小板、白细胞和红细胞的影响。还需要用于鉴定可以选择性耗减(deplete)或去除内源造血干细胞群的药剂的测定法和方法。

发明内容

本文公开了可用于去除所选细胞群和预处理对象的组织以备植入或移植的方法和组合物，以及鉴定可用于预处理对象的组织以备植入或移植的候选药剂的测定法和方法。在某些实施方式中，本文公开的方法和组合物是非清髓性的。还公开了例如通过靶向一种或多种标志物(例如细胞表面CD45或CD117标志物)以使毒素被内化，将所述毒素递送到细胞的方法；这些方法可用于有效地预处理对象以备植入或移植(例如预处理人类对象以备造血干细胞移植)。

有利的是，本文公开的方法、测定法和组合物不引起通常与传统预处理方法例如辐射相伴的毒性。例如，相对于传统预处理方案，在某些实施方式中，本文公开的组合物和方法不引起嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症和/或贫血，但还能产生与治疗相关的稳定的混合性嵌合。这些组合物和方法可以例如用于在受影响的对象中校正、治愈或以其他方式改善一种或多种疾病(例如本文公开的方法和组合物可用于校正或治愈HIV、AIDS或血红蛋白病例如镰状细胞贫血和范科尼贫血)。

在某些实施方式中，本文公开了预处理对象或对象的靶组织以备植入的方法，这些方法包括通过向所述对象给药有效量的与毒素偶联(例如功能性偶联)的药剂，选择性耗减或去除所述对象的靶组织中的内源干细胞(例如造血干细胞)或祖细胞群；其中所述毒素被所述内源干细胞群内化，由此耗减或去除所述靶组织中的内源干细胞群并预处理所述对象以备移植的细胞或细胞群的植入。在某些实施方式中，所述药剂选自抗体和配体。

本文还公开了将干细胞植入到对象中的方法，这些方法包括：(a)向所述对象给药有效量的与毒素偶联的药剂，其中所述毒素被内源干细胞(例如造血干细胞)或祖细胞群内化，由此选择性耗减或去除所述对象的靶组织中的内源干细胞群；以及(b)将干细胞群给药到所述对象的靶组织，其中被给药的干细胞群植入到所述对象的靶组织中。