[发明专利]树突状细胞免疫疗法

说明书

本申请要求于2015年5月7日提交的美国临时专利申请第62/158,237号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文。

本发明是受政府支持在美国国家卫生研究院授予的批准号AI036211、CA125123和RR024574下进行的。政府对本发明具有一定的权利。

序列表的并入

命名为“BACMP0004WO_ST25.txt”的文件中所含的，为4KB(正如在Microsoft中所测量的)，且创建于2016年4月19日的序列表，通过电子投递随函提交并且以引用的方式并入本文。

发明背景

1.技术领域

本发明总体上涉及分子生物学、免疫学和医学领域。更具体地，涉及在受试者中提供免疫应答的方法。

2.相关技术说明

作为关键的T_H1相关效应子，CD8⁺细胞毒性T细胞(CTL)是治疗性干预有吸引力的靶标，因为它们的效应子功能对于抗病毒和抗肿瘤免疫力是至关重要，并且因此对于宿主的存活至关重要(Dudda等人,2013)。T细胞活化需要与专职抗原呈递细胞(APC)的相互作用，其中树突细胞(DC)在抗原加工和呈递、淋巴细胞共刺激，以及细胞因子和调节终末T细胞分化的其它炎症介质的产生中大部分高度特化(Lotze等人，2001)。DC均具有促进T细胞极化以及自身变成极化T_H1(例如DC1)的功能(Hokey等人,2005)。DC1-极化可通过炎性细胞因子(Hilkens等人,1997)、干扰素(Longhi等人,2009)和包括toll样受体(TLR)配体的模式识别受体(PRR)激动剂的各种组合来促进(Spranger等人,2010)，但源自TLR^-/-、MyD88^-/-、I型干扰素(IFN)^-/-和I型IFNR^-/-系统的混淆数据提到了另外、未经鉴定的调节DC极化的机制(Ahmed等人,2009；Carvalho等人,2011；Lopez等人,2003；Lopez等人,2006A；Lopez等人,2006B；Tam和Wick,2009)。此外，尝试通过使用免疫原性、异源II类肽来增强T细胞的帮助和DC许可(Jones等人,1999；Rosa等人,2004)成功地增强了CD40信号传导，但自相矛盾的是也下调了某些模型中的抗原特异性CD8⁺CTL(Hung等人,2007；Kim等人,2008；Ressing等人,2000)。其它研究表明流感特异性T_H1免疫力通常可以在缺乏CD4⁺ T-细胞的小鼠中产生(Allan等人,1990)，但是在缺乏II类MHC的小鼠中有缺陷(Tripp等人,1995)，表明在T_H极化中对MHC的潜在作用。尽管对调节树突细胞抗原呈递和功能的因素进行了显著的机械研究，但到目前为止，还不清楚如何调节树突细胞抗原呈递以增强免疫刺激。

发明概述

在第一个实施方案中，本发明提供了一种在具有患病细胞群的受试者中提供免疫应答的方法，其包括获得致敏的树突细胞群，其中所述细胞已经用至少一种对患病细胞群有特异性的抗原致敏，并且向所述受试者施用有效量的致敏的树突细胞群。在一些方面，致敏的树突细胞群连同I型干扰素(INF)、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、AIMp1、TLR-3激动剂、维甲酸诱导基因-1(RIG-1)样受体配体或细胞溶质DNA(CDS)受体配体一起施用。在另外的方面，将致敏的树突细胞群施用于受试者中接近患病细胞群的淋巴组织部位。在另一方面，致敏的树突细胞群连同I型干扰素(INF)、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、AIMp1TLR-3激动剂、维甲酸诱导基因-1(RIG-1)样受体配体或细胞溶质DNA(CDS)受体配体一起施用且施用于受试者中接近患病细胞群的淋巴组织部位。