[发明专利]用于治疗CLN2疾病的TPP1调配物及方法

说明书

公开了用于鞘内、脑室内或眼内给药的包括重组人类三肽基肽酶‑1(rhTPP1)的调配物，及包括所述调配物的试剂盒。还公开使用rhTPP1预防及治疗神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2)疾病的症状的方法。所述调配物及方法有效使CLN2疾病进展停止且能够用于治疗患有CLN2或具有CLN2家族史的个体。

相关申请的交叉引用

依据35U.S.C.§119(e)在此主张2016年2月26日提交的美国临时专利申请第62/300,171号及2015年5月8日提交的美国临时专利申请第62/158,789号的权益，且各申请案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

序列表

本申请含有呈计算机可读形式的序列表(49443_SeqListing.txt；8,137位元；2016年4月11日建立)，作为本发明的另一部分，其以全文引用的方式并入。

技术领域

本发明涉及包括重组人类三肽基肽酶-1的调配物及其用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症疾病及相关生理症状的用途。

背景技术

神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2)疾病是一种特征为由TPP1基因突变所引起的溶酶体酶三肽基肽酶-1(TPP1)不足的罕见遗传疾病。CLN2疾病作为一种常染色体隐性病症遗传，其中每100,000出生婴儿估计0.5的发病率。在缺乏TPP1下，通常由所述酶代谢的溶酶体存储物质在许多器官中累积，且在中枢神经系统中累积引起CLN2疾病典型的神经退化症状。CLN2疾病的未经治疗疾病进展已良好表征，且如来自北美洲及欧洲的独立患者群体的自然史数据所证实，所述疾病的自然史非常一致且可预测。

CLN2疾病具有显著‘经典’晚期婴儿表型。患有CLN2疾病的儿童通常发育正常，直到约3岁，此时显现第一症状。最常见地，CLN2患者将具有第一次无缘无故的抽搐且获得正常语言里程碑开始滞后。到3岁，所有患者均展现所述疾病的一或多种征象，包含例如抽搐、痴呆、运动丧失、运动障碍、失明、笨拙、共济失调及认知衰退。从临床症状发作起，疾病过程快速且具侵袭性，一般在2到4年内引起语言、认知、步态、精细运动、延髓功能及视力完全丧失，致使患者不能移动、失声及失明。患者保持在植物状态直到死亡，死亡通常发生在6与12岁之间。

已通过专门临床医师研发两种定量评级量表，评估CLN2疾病的严重程度且用于自然史研究中：(1)汉堡量表(Hamburg scale)(Steinfeld等人,《美国医学遗传学杂志(Am JMed Genet.)》2002；112(4):347-54)；及(2)威尔康奈尔医学院(Weill Cornell MedicalCollege，WCMC)量表(Worgall等人,《神经病学(Neurology.)》2007；69(6):521-35)。两种量表的结构及评估方法类似。两种量表测量CLN2患者中先前获得的重要神经病学里程碑的丧失，其中疾病评级量表中丧失的各单位表示渐进衰退中的基本里程碑。

未经治疗的患CLN2儿童中疾病过程的分析展示在疾病发作后其可预见地在3年内丧失所有语言及步态，平均每年丧失2.1个里程碑事件(即在疾病评级量表中丧失2.1分)。语言衰退通常先于步态，使得第一年的特征是可理解的言语丧失且进展到共济失调步态，第二年的特征是步行及可理解的语言丧失，且第三年的特征是任何运动或沟通丧失。